蒽环类耐药性乳腺癌的治疗策略
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参见附件(218KB)。
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
【 Abstract 】 Breast cancer represents one of the most common cancer in women, with an incidence of 1100000 new cases in the world. Dead from breast cancer is attributable to occurrence of metastatic disease. Anthracyclines are currently considered as one of the most active single-agents in breast cancer. Since anthracyclines are widely used in the adjuvant treatment of early breast cancer as well as palliative treatment of advanced and metastatic breast cancer, the cell resistance to anthracyclines frequently emerges. Mechanism of resistant to anthracyclines are still not clear, it may contributed to upgrade levels of p-glycoprotein, multidrug resistance associated protein(MRP), lung resistance protein(LRP), breast cancer resistance protein(BCRP), and so on. A variety of agents are active for anthracyclines- resistant breast cancer (ABC), such as taxanes, vinorelbine, gemcitabine and capecitabine. Combination chemotherapy containing above agents produces the objective response rates from 35% to 61% for patients who relapsed or progressed after prior anthracyclines based chemotherapy. We conducted several clinical trails which were related to treatment of ABC in order to study the role of cisplatin-based chemotherapy. The results showed that cisplatin-based chemotherapy, such as Docetaxel plus cisplatin, Gemcitabine plus cisplatin, vinorelbine plus cispaltin were very active for ABC, with response rate from 42.6% to 56.7%. We also joined several international randomized clinical trials.
一、蒽环类耐药的定义
蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一。含蒽环类的方案 ( 如 CAF 、 CEF) 是术后辅助治疗或复发转移性乳腺癌的一线方案。但曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，二线方案的疗效较差，治疗的难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类产生了耐药性。蒽环类耐药的定义包括：含蒽环类药物的方案进行辅助治疗后 1 年内复发的乳腺癌；复发或转移后采用蒽环类药治疗时病变进展的；蒽环类治疗开始有效、继续治疗时疾病进展。
二、蒽环类耐药的机制
(一)转运蛋白
1 . P 糖蛋白
早在 1970 年， Bieder 等就发现 P388 白血病细胞及中国仓鼠肺细胞在对放线菌素 D 产生耐药性的同时，对化学结构及作用机制完全不同的抗肿瘤药物如长春新碱、丝裂霉素 C 、柔红霉素等也产生耐药性，这种现象后来被称为多药耐药性( MDR )。 1976 年， Juliano 和 Ling 等首先揭示了 MDR 与细胞内药物浓度下降有关，并证实 MDR 细胞中存在一种分子量为 1.7×10 5 的细胞膜 P- 糖蛋白 (permeability-glycoprotein, P-gp) 与耐药有关。 P-gp 由约 1280 个氨基酸组成，是一种能量依赖性药物输出泵，它由 mdr-1 基因编码。已从人 MDR 的 KB 细胞株中克隆出同源性的基因组序列，称 mdr-1 和 mdr-3 基因，但后者基因转染不产生耐药。 P-gp 能将细胞内药物 " 泵 " 出细胞外，使细胞内的药物浓度下降，降低了药物对细胞的毒性，从而产生耐药。 P-gp N 端的 ATP 酶具有与药物结合的特殊功能， C 端 ATP 酶与药物泵出有关，两端 ATP 结合位点仅在按正确顺序排列时才能产生耐药作用。与 P-gp 有关的产生 MDR 的药物一般是天然来源和疏水性药物，如蒽环类药物。
2 .多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRP)
由 Cole 等 1992 年于小细胞肺癌 H69AR 耐药株中发现。 MRP 基因定位于 16 号染色体，由 6500bp 组成，编码 1531 个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为 190kD 。生理条件下， MRP 存在于各组织器官，但肝和小肠呈低表达。在正常组织中， MRP 主要分布于胞浆中，而在肿瘤组织则主要分布于细胞膜。
MRP 与 P-gp 同属于 ABC 家族，两者有 15% 的氨基酸序列相同，但 MRP 的转运底物与 P-gp 不同。定位于细胞膜上的 MRP 能识别和转运与谷胱甘肽 (GSH) 偶合的底物 ( 如 VP-16 、柔红霉素和顺铂等 ) ，介导这些药物的外排。另外， MRP 可能还影响细胞内药物的分布，使药物难以进入核内发挥细胞毒作用而引起肿瘤耐药。
研究证实，在 VP-16 诱导 MCF-7 敏感细胞株 (MCF-7/WT) 产生耐药时， MRP 表达也逐步升高，最高可达诱导前的 10 倍。 VP-16 诱导其它乳腺癌细胞株产生耐药时， MRP 基因表达也有升高现象。另外，有研究表明，初治乳腺癌标本中 MRP 有不同程度 (50% ～ 70%) 的表达，在复发转移性乳腺癌中， MRP 表达明显高于初治乳腺癌。但有关乳腺癌 MRP 表达与化疗疗效和预后的关系，尚缺乏系统的研究资料。
3 .肺耐药蛋白 (lung resistance protein, LRP)
LRP 是 1993 年由 Scheffer 等应用克隆技术，在非 P-gp 介导的耐药肺癌细胞株 SW-1573/ 2R120 中发现的。 LRP 基因定位于 16 号染色体，其 cDNA 全长 2688bp ，编码 896 个氨基酸，分子量为 110kD 。 LRP 由完全对称的上下两部分对扣在一切组成，外观呈桶状，是核孔复合物的组成部分。 LRP 可能通过两种途径引起 MDR ，一种是 LRP 封锁核孔使药物不能进入细胞核，另一种方式是 LRP 使进入细胞内的药物运至运输囊泡，呈房室分布，最终经胞吐方式排除。
已证实 LRP 对肺等不同类型肿瘤的 ADM 、 VCR 和 VP-16 耐药有关，但 LRP 在乳腺癌中的研究较少。在 P-gp 表达阴性的乳腺癌耐药细胞株 MCF-7/MR 中， LRP 呈强表达， LRP 是耐药的主要原因。有研究显示，在非 P-gp 介导的乳腺癌耐药细胞株形成耐药时， LRP 合成明显增加，也提示此类细胞株的耐药可能与 LRP 有关。
4 .乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP)
1998 年 Doyle 等首先从 MCR-7/AdrVp 细胞中克隆出一种不同于 MRP 和 LRP 的耐药基因的 cDNA ；该基因编码一种含 655 个氨基酸残基、 72.6kD 大小的跨膜转运蛋白；因该蛋白首先从乳腺癌细胞中被发现，故被称为乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistant protein, BCRP) 。与 P-gp 、 MRP 一样， BCRP 存在 ATP 结合盒，具有 ATP 依赖性药物外排功能，它们同属于 ABC 转运蛋白超家族的成员。 BCRP 仅有一个跨膜区和一个 ATP 结合位点，故称为不完整转运分子，推测 BCRP 通过组成同二聚体或异二聚体构成跨膜通道而发挥功能。过表达 BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉甙、拓扑替康、 CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。人体正常组织中胎盘合体滋养层细胞、小肠和结肠粘膜上皮细胞、胆小管膜、乳腺小叶及血管内皮细胞和干细胞均能检测到 BCRP 的表达；推测 BCRP 具有抑制消化道吸收某些外源性物质 ( 包括抗癌药和有毒物质 ) 、参与形成胎盘屏障等生理功能。
BCRP 与急性髓性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关。 Kanzaki 等采用 RT-PCR 方法检测了 43 例初治乳腺癌患者手术切除肿瘤组织中 mdr-1 、 MRP1 、 LRP 和 BCRP 基因的表达水平，发现 9 例标本有较高水平的 BCRP 基因表达，并证实 mdr-1 基因表达水平和 MRP1 基因有明显的相关性，而 BCRP 基因的表达水平与 mdr-1 、 MRP 1 、 LRP 基因之间不相关。
传统的 MDR 逆转剂如维拉帕米、环孢菌素 A 、他莫昔芬等对 BCRP 引起的 MDR 均无逆转作用。 Rabinodran 等从微生物产物中提取的化学成分 Fumitremorgin C(FTC) 能逆转大部分过表达 BCRP 的结肠癌细胞株对米托蒽醌的耐药性，其机制可能是 FTC 与抗肿瘤药物竞争 BCRP 的药物结合位点，阻止药物外排。另一有效的 BCRP 抑制剂是 GF120918 ，对过表达 BCRP 的细胞耐药性有肯定的逆转效应。
(二)谷胱甘肽 S 转移酶 (GST) 和谷胱甘肽 (GSH)
GSH 依赖性解毒酶系统是存在于动、植物体内的重要解毒酶系统，其中最重要的是 GST 。 GST 是一组具有多种生理功能的蛋白质，能通过催化毒性物质与 GSH 相结合或通过非酶结合方式将体内有毒物质排出体外，还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质 ( 如 DNA 、 RNA 和蛋白质 ) 结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损伤，而肿瘤细胞可通过调节 GSH 水平、增加 GSH 活性等加速化学药物的代谢。
GST 至少有 α 、 μ 、 π 、 θ 和微粒体 ms 5 种同工酶，其中 GSTπ 在乳腺癌中表达率最高，与 MDR 的关系最密切。多数研究证实，对烷化剂耐药的 MCF-7 细胞株，其 GST/GSH 水平高表达，采用 BSO 抑制 GST/GSH 后，耐药性明显下降。应用流式细胞仪观察 MCF-7/DOX 细胞内蒽环类抗癌药与 GSH 偶联复合物的变化，发现这种复合物主要集中在细胞内的高尔基复合体区域，阻止药物进入核内，采用 VRP 进行逆转后，偶联复合物减少，耐药性明显降低。证实
GST/GSH 参与了 MCF-7/DOX MDR 的形成。
(三)拓扑异构酶 (Topo)II
拓扑异构酶是细胞增殖的重要酶类，它们能引起 DNA 二维及三维结构改变，直接与基因表达和 DNA 复制有关。 TopoII 是多种化疗药的靶酶，包括 VP-16 、蒽环类药物等。 Topo 相关的耐药机制主要表现在 Topo 活性降低、表达减低或基因突变，从而使抗癌药物的靶点减少或丧失，产生耐药。
(四)其他 MDR 相关机制
许多化疗药物是细胞淍亡的诱导剂。有研究表明， NF-KB 、 bcl-2 、 erbB2/neu 、突变 p53 等与细胞淍亡相关因子及基因异常也可引起 MDR 。
PKC 是一组 Ca 2+ / 磷脂依赖的同工酶，几乎参与所有 MDR 机制的调节。 P-gp 是 PKC 催化磷酸化的底物， P-gp 磷酸化后可被激活； PKC 也可使 MRP 、 LRP 、 GST 和 Topo 磷酸化，使它们的活性增强。
有人应用 cDNA-PCR 研究了 64 例乳腺癌组织的 MDR1 、 MRP 、 LRP 和 PKC 的基因表达，发现 PKC 表达与上述转运蛋白表达具有高度相关性，认为 PKC 是上调 MDR 相关基因的关键因素。
三、蒽环类耐药性乳腺癌的治疗
?实验治疗
应用能抑制 P-gp 的药物是逆转 MDR 的一个重要手段，自从 Tsuruo 等报道钙通道阻断剂维拉帕米能阻断 P-gp 功能，并能克服小鼠白血病细胞 MDR 以来，已经发现有许多药物能抑制 P-gp 功能。
体外试验中证实能逆转 MDR 的药物：( 1 )钙通道阻断剂：维拉帕米、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平；( 2 )环孢素类：环孢素 A 、 SDZPSC-833 ；( 3 )钙调蛋白拮抗剂：酚噻嗪、三氟拉嗪等；( 4 )抗疟药：阿的平、奎宁；( 5 )激素类：他莫昔芬、克罗米酚、甲孕酮、甲地孕酮；( 6 )心血管药：潘生丁、奎尼丁、胺碘达隆；( 7 )抗生素类：链脲霉素 (STZ) 、阿非迪霉素；( 8 ) PKC 抑制剂： CGP41251 、 NA-382 、 K-252a 、 Calphostin C ；( 9 ) GSH/GST 抑制剂：丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 、利尿酸 (EA) ；( 10 )其他：包括表面活性剂 ( 吐温 -80) 、 P-gp 单抗 (MRK16) 、细胞因子 ( 肿瘤坏死因子、 NK 、 IL-2) 、去污剂 (cremophor) 、维甲酸类、三环类抗抑郁药。......（后略) ......
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
【 Abstract 】 Breast cancer represents one of the most common cancer in women, with an incidence of 1100000 new cases in the world. Dead from breast cancer is attributable to occurrence of metastatic disease. Anthracyclines are currently considered as one of the most active single-agents in breast cancer. Since anthracyclines are widely used in the adjuvant treatment of early breast cancer as well as palliative treatment of advanced and metastatic breast cancer, the cell resistance to anthracyclines frequently emerges. Mechanism of resistant to anthracyclines are still not clear, it may contributed to upgrade levels of p-glycoprotein, multidrug resistance associated protein(MRP), lung resistance protein(LRP), breast cancer resistance protein(BCRP), and so on. A variety of agents are active for anthracyclines- resistant breast cancer (ABC), such as taxanes, vinorelbine, gemcitabine and capecitabine. Combination chemotherapy containing above agents produces the objective response rates from 35% to 61% for patients who relapsed or progressed after prior anthracyclines based chemotherapy. We conducted several clinical trails which were related to treatment of ABC in order to study the role of cisplatin-based chemotherapy. The results showed that cisplatin-based chemotherapy, such as Docetaxel plus cisplatin, Gemcitabine plus cisplatin, vinorelbine plus cispaltin were very active for ABC, with response rate from 42.6% to 56.7%. We also joined several international randomized clinical trials.
一、蒽环类耐药的定义
蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一。含蒽环类的方案 ( 如 CAF 、 CEF) 是术后辅助治疗或复发转移性乳腺癌的一线方案。但曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，二线方案的疗效较差，治疗的难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类产生了耐药性。蒽环类耐药的定义包括：含蒽环类药物的方案进行辅助治疗后 1 年内复发的乳腺癌；复发或转移后采用蒽环类药治疗时病变进展的；蒽环类治疗开始有效、继续治疗时疾病进展。
二、蒽环类耐药的机制
(一)转运蛋白
1 . P 糖蛋白
早在 1970 年， Bieder 等就发现 P388 白血病细胞及中国仓鼠肺细胞在对放线菌素 D 产生耐药性的同时，对化学结构及作用机制完全不同的抗肿瘤药物如长春新碱、丝裂霉素 C 、柔红霉素等也产生耐药性，这种现象后来被称为多药耐药性( MDR )。 1976 年， Juliano 和 Ling 等首先揭示了 MDR 与细胞内药物浓度下降有关，并证实 MDR 细胞中存在一种分子量为 1.7×10 5 的细胞膜 P- 糖蛋白 (permeability-glycoprotein, P-gp) 与耐药有关。 P-gp 由约 1280 个氨基酸组成，是一种能量依赖性药物输出泵，它由 mdr-1 基因编码。已从人 MDR 的 KB 细胞株中克隆出同源性的基因组序列，称 mdr-1 和 mdr-3 基因，但后者基因转染不产生耐药。 P-gp 能将细胞内药物 " 泵 " 出细胞外，使细胞内的药物浓度下降，降低了药物对细胞的毒性，从而产生耐药。 P-gp N 端的 ATP 酶具有与药物结合的特殊功能， C 端 ATP 酶与药物泵出有关，两端 ATP 结合位点仅在按正确顺序排列时才能产生耐药作用。与 P-gp 有关的产生 MDR 的药物一般是天然来源和疏水性药物，如蒽环类药物。
2 .多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRP)
由 Cole 等 1992 年于小细胞肺癌 H69AR 耐药株中发现。 MRP 基因定位于 16 号染色体，由 6500bp 组成，编码 1531 个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为 190kD 。生理条件下， MRP 存在于各组织器官，但肝和小肠呈低表达。在正常组织中， MRP 主要分布于胞浆中，而在肿瘤组织则主要分布于细胞膜。
MRP 与 P-gp 同属于 ABC 家族，两者有 15% 的氨基酸序列相同，但 MRP 的转运底物与 P-gp 不同。定位于细胞膜上的 MRP 能识别和转运与谷胱甘肽 (GSH) 偶合的底物 ( 如 VP-16 、柔红霉素和顺铂等 ) ，介导这些药物的外排。另外， MRP 可能还影响细胞内药物的分布，使药物难以进入核内发挥细胞毒作用而引起肿瘤耐药。
研究证实，在 VP-16 诱导 MCF-7 敏感细胞株 (MCF-7/WT) 产生耐药时， MRP 表达也逐步升高，最高可达诱导前的 10 倍。 VP-16 诱导其它乳腺癌细胞株产生耐药时， MRP 基因表达也有升高现象。另外，有研究表明，初治乳腺癌标本中 MRP 有不同程度 (50% ～ 70%) 的表达，在复发转移性乳腺癌中， MRP 表达明显高于初治乳腺癌。但有关乳腺癌 MRP 表达与化疗疗效和预后的关系，尚缺乏系统的研究资料。
3 .肺耐药蛋白 (lung resistance protein, LRP)
LRP 是 1993 年由 Scheffer 等应用克隆技术，在非 P-gp 介导的耐药肺癌细胞株 SW-1573/ 2R120 中发现的。 LRP 基因定位于 16 号染色体，其 cDNA 全长 2688bp ，编码 896 个氨基酸，分子量为 110kD 。 LRP 由完全对称的上下两部分对扣在一切组成，外观呈桶状，是核孔复合物的组成部分。 LRP 可能通过两种途径引起 MDR ，一种是 LRP 封锁核孔使药物不能进入细胞核，另一种方式是 LRP 使进入细胞内的药物运至运输囊泡，呈房室分布，最终经胞吐方式排除。
已证实 LRP 对肺等不同类型肿瘤的 ADM 、 VCR 和 VP-16 耐药有关，但 LRP 在乳腺癌中的研究较少。在 P-gp 表达阴性的乳腺癌耐药细胞株 MCF-7/MR 中， LRP 呈强表达， LRP 是耐药的主要原因。有研究显示，在非 P-gp 介导的乳腺癌耐药细胞株形成耐药时， LRP 合成明显增加，也提示此类细胞株的耐药可能与 LRP 有关。
4 .乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP)
1998 年 Doyle 等首先从 MCR-7/AdrVp 细胞中克隆出一种不同于 MRP 和 LRP 的耐药基因的 cDNA ；该基因编码一种含 655 个氨基酸残基、 72.6kD 大小的跨膜转运蛋白；因该蛋白首先从乳腺癌细胞中被发现，故被称为乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistant protein, BCRP) 。与 P-gp 、 MRP 一样， BCRP 存在 ATP 结合盒，具有 ATP 依赖性药物外排功能，它们同属于 ABC 转运蛋白超家族的成员。 BCRP 仅有一个跨膜区和一个 ATP 结合位点，故称为不完整转运分子，推测 BCRP 通过组成同二聚体或异二聚体构成跨膜通道而发挥功能。过表达 BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉甙、拓扑替康、 CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。人体正常组织中胎盘合体滋养层细胞、小肠和结肠粘膜上皮细胞、胆小管膜、乳腺小叶及血管内皮细胞和干细胞均能检测到 BCRP 的表达；推测 BCRP 具有抑制消化道吸收某些外源性物质 ( 包括抗癌药和有毒物质 ) 、参与形成胎盘屏障等生理功能。
BCRP 与急性髓性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关。 Kanzaki 等采用 RT-PCR 方法检测了 43 例初治乳腺癌患者手术切除肿瘤组织中 mdr-1 、 MRP1 、 LRP 和 BCRP 基因的表达水平，发现 9 例标本有较高水平的 BCRP 基因表达，并证实 mdr-1 基因表达水平和 MRP1 基因有明显的相关性，而 BCRP 基因的表达水平与 mdr-1 、 MRP 1 、 LRP 基因之间不相关。
传统的 MDR 逆转剂如维拉帕米、环孢菌素 A 、他莫昔芬等对 BCRP 引起的 MDR 均无逆转作用。 Rabinodran 等从微生物产物中提取的化学成分 Fumitremorgin C(FTC) 能逆转大部分过表达 BCRP 的结肠癌细胞株对米托蒽醌的耐药性，其机制可能是 FTC 与抗肿瘤药物竞争 BCRP 的药物结合位点，阻止药物外排。另一有效的 BCRP 抑制剂是 GF120918 ，对过表达 BCRP 的细胞耐药性有肯定的逆转效应。
(二)谷胱甘肽 S 转移酶 (GST) 和谷胱甘肽 (GSH)
GSH 依赖性解毒酶系统是存在于动、植物体内的重要解毒酶系统，其中最重要的是 GST 。 GST 是一组具有多种生理功能的蛋白质，能通过催化毒性物质与 GSH 相结合或通过非酶结合方式将体内有毒物质排出体外，还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质 ( 如 DNA 、 RNA 和蛋白质 ) 结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损伤，而肿瘤细胞可通过调节 GSH 水平、增加 GSH 活性等加速化学药物的代谢。
GST 至少有 α 、 μ 、 π 、 θ 和微粒体 ms 5 种同工酶，其中 GSTπ 在乳腺癌中表达率最高，与 MDR 的关系最密切。多数研究证实，对烷化剂耐药的 MCF-7 细胞株，其 GST/GSH 水平高表达，采用 BSO 抑制 GST/GSH 后，耐药性明显下降。应用流式细胞仪观察 MCF-7/DOX 细胞内蒽环类抗癌药与 GSH 偶联复合物的变化，发现这种复合物主要集中在细胞内的高尔基复合体区域，阻止药物进入核内，采用 VRP 进行逆转后，偶联复合物减少，耐药性明显降低。证实
GST/GSH 参与了 MCF-7/DOX MDR 的形成。
(三)拓扑异构酶 (Topo)II
拓扑异构酶是细胞增殖的重要酶类，它们能引起 DNA 二维及三维结构改变，直接与基因表达和 DNA 复制有关。 TopoII 是多种化疗药的靶酶，包括 VP-16 、蒽环类药物等。 Topo 相关的耐药机制主要表现在 Topo 活性降低、表达减低或基因突变，从而使抗癌药物的靶点减少或丧失，产生耐药。
(四)其他 MDR 相关机制
许多化疗药物是细胞淍亡的诱导剂。有研究表明， NF-KB 、 bcl-2 、 erbB2/neu 、突变 p53 等与细胞淍亡相关因子及基因异常也可引起 MDR 。
PKC 是一组 Ca 2+ / 磷脂依赖的同工酶，几乎参与所有 MDR 机制的调节。 P-gp 是 PKC 催化磷酸化的底物， P-gp 磷酸化后可被激活； PKC 也可使 MRP 、 LRP 、 GST 和 Topo 磷酸化，使它们的活性增强。
有人应用 cDNA-PCR 研究了 64 例乳腺癌组织的 MDR1 、 MRP 、 LRP 和 PKC 的基因表达，发现 PKC 表达与上述转运蛋白表达具有高度相关性，认为 PKC 是上调 MDR 相关基因的关键因素。
三、蒽环类耐药性乳腺癌的治疗
?实验治疗
应用能抑制 P-gp 的药物是逆转 MDR 的一个重要手段，自从 Tsuruo 等报道钙通道阻断剂维拉帕米能阻断 P-gp 功能，并能克服小鼠白血病细胞 MDR 以来，已经发现有许多药物能抑制 P-gp 功能。
体外试验中证实能逆转 MDR 的药物：( 1 )钙通道阻断剂：维拉帕米、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平；( 2 )环孢素类：环孢素 A 、 SDZPSC-833 ；( 3 )钙调蛋白拮抗剂：酚噻嗪、三氟拉嗪等；( 4 )抗疟药：阿的平、奎宁；( 5 )激素类：他莫昔芬、克罗米酚、甲孕酮、甲地孕酮；( 6 )心血管药：潘生丁、奎尼丁、胺碘达隆；( 7 )抗生素类：链脲霉素 (STZ) 、阿非迪霉素；( 8 ) PKC 抑制剂： CGP41251 、 NA-382 、 K-252a 、 Calphostin C ；( 9 ) GSH/GST 抑制剂：丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 、利尿酸 (EA) ；( 10 )其他：包括表面活性剂 ( 吐温 -80) 、 P-gp 单抗 (MRK16) 、细胞因子 ( 肿瘤坏死因子、 NK 、 IL-2) 、去污剂 (cremophor) 、维甲酸类、三环类抗抑郁药。......（后略) ......
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