蒽环类耐药性乳腺癌的治疗策略
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参见附件(218kb)。
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
【 Abstract 】 Breast cancer represents one of the most common cancer in women, with an incidence of 1100000 new cases in the world. Dead from breast cancer is attributable to occurrence of metastatic disease. Anthracyclines are currently considered as one of the most active single-agents in breast cancer. Since anthracyclines are widely used in the adjuvant treatment of early breast cancer as well as palliative treatment of advanced and metastatic breast cancer, the cell resistance to anthracyclines frequently emerges. Mechanism of resistant to anthracyclines are still not clear, it may contributed to upgrade levels of p-glycoprotein, multidrug resistance associated protein(MRP), lung resistance protein(LRP), breast cancer resistance protein(BCRP), and so on. A variety of agents are active for anthracyclines- resistant breast cancer (ABC), such as taxanes, vinorelbine, gemcitabine and capecitabine. Combination chemotherapy containing above agents produces the objective response rates from 35% to 61% for patients who relapsed or progressed after prior anthracyclines based chemotherapy. We conducted several clinical trails which were related to treatment of ABC in order to study the role of cisplatin-based chemotherapy. The results showed that cisplatin-based chemotherapy, such as Docetaxel plus cisplatin, Gemcitabine plus cisplatin, vinorelbine plus cispaltin were very active for ABC, with response rate from 42.6% to 56.7%. We also joined several international randomized clinical trials.
一、蒽环类耐药的定义
蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一。含蒽环类的方案 ( 如 CAF 、 CEF) 是术后辅助治疗或复发转移性乳腺癌的一线方案。但曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，二线方案的疗效较差，治疗的难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类产生了耐药性。蒽环类耐药的定义包括：含蒽环类药物的方案进行辅助治疗后 1 年内复发的乳腺癌；复发或转移后采用蒽环类药治疗时病变进展的；蒽环类治疗开始有效、继续治疗时疾病进展。
二、蒽环类耐药的机制
(一)转运蛋白
1 . P 糖蛋白
早在 1970 年， Bieder 等就发现 P388 白血病细胞及中国仓鼠肺细胞在对放线菌素 D 产生耐药性的同时，对化学结构及作用机制完全不同的抗肿瘤药物如长春新碱、丝裂霉素 C 、柔红霉素等也产生耐药性，这种现象后来被称为多药耐药性( MDR )。 1976 年， Juliano 和 Ling 等首先揭示了 MDR 与细胞内药物浓度下降有关，并证实 MDR 细胞中存在一种分子量为 1.7×10 5 的细胞膜 P- 糖蛋白 (permeability-glycoprotein, P-gp) 与耐药有关。 P-gp 由约 1280 个氨基酸组成，是一种能量依赖性药物输出泵，它由 mdr-1 基因编码。已从人 MDR 的 KB 细胞株中克隆出同源性的基因组序列，称 mdr-1 和 mdr-3 基因，但后者基因转染不产生耐药。 P-gp 能将细胞内药物 " 泵 " 出细胞外，使细胞内的药物浓度下降，降低了药物对细胞的毒性，从而产生耐药。 P-gp N 端的 ATP 酶具有与药物结合的特殊功能， C 端 ATP 酶与药物泵出有关，两端 ATP 结合位点仅在按正确顺序排列时才能产生耐药作用。与 P-gp 有关的产生 MDR 的药物一般是天然来源和疏水性药物，如蒽环类药物。
2 .多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRP)
由 Cole 等 1992 年于小细胞肺癌 H69AR 耐药株中发现。 MRP 基因定位于 16 号染色体，由 6500bp 组成，编码 1531 个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为 190kD 。生理条件下， MRP 存在于各组织器官，但肝和小肠呈低表达。在正常组织中， MRP 主要分布于胞浆中，而在肿瘤组织则主要分布于细胞膜。
MRP 与 P-gp 同属于 ABC 家族，两者有 15% 的氨基酸序列相同，但 MRP 的转运底物与 P-gp 不同。定位于细胞膜上的 MRP 能识别和转运与谷胱甘肽 (GSH) 偶合的底物 ( 如 VP-16 、柔红霉素和顺铂等 ) ，介导这些药物的外排。另外， MRP 可能还影响细胞内药物的分布，使药物难以进入核内发挥细胞毒作用而引起肿瘤耐药。
研究证实，在 VP-16 诱导 MCF-7 敏感细胞株 (MCF-7/WT) 产生耐药时， MRP 表达也逐步升高，最高可达诱导前的 10 倍。 VP-16 诱导其它乳腺癌细胞株产生耐药时， MRP 基因表达也有升高现象。另外，有研究表明，初治乳腺癌标本中 MRP 有不同程度 (50% ～ 70%) 的表达，在复发转移性乳腺癌中， MRP 表达明显高于初治乳腺癌。但有关乳腺癌 MRP 表达与化疗疗效和预后的关系，尚缺乏系统的研究资料。
3 .肺耐药蛋白 (lung resistance protein, LRP) ......
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
【 Abstract 】 Breast cancer represents one of the most common cancer in women, with an incidence of 1100000 new cases in the world. Dead from breast cancer is attributable to occurrence of metastatic disease. Anthracyclines are currently considered as one of the most active single-agents in breast cancer. Since anthracyclines are widely used in the adjuvant treatment of early breast cancer as well as palliative treatment of advanced and metastatic breast cancer, the cell resistance to anthracyclines frequently emerges. Mechanism of resistant to anthracyclines are still not clear, it may contributed to upgrade levels of p-glycoprotein, multidrug resistance associated protein(MRP), lung resistance protein(LRP), breast cancer resistance protein(BCRP), and so on. A variety of agents are active for anthracyclines- resistant breast cancer (ABC), such as taxanes, vinorelbine, gemcitabine and capecitabine. Combination chemotherapy containing above agents produces the objective response rates from 35% to 61% for patients who relapsed or progressed after prior anthracyclines based chemotherapy. We conducted several clinical trails which were related to treatment of ABC in order to study the role of cisplatin-based chemotherapy. The results showed that cisplatin-based chemotherapy, such as Docetaxel plus cisplatin, Gemcitabine plus cisplatin, vinorelbine plus cispaltin were very active for ABC, with response rate from 42.6% to 56.7%. We also joined several international randomized clinical trials.
一、蒽环类耐药的定义
蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一。含蒽环类的方案 ( 如 CAF 、 CEF) 是术后辅助治疗或复发转移性乳腺癌的一线方案。但曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，二线方案的疗效较差，治疗的难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类产生了耐药性。蒽环类耐药的定义包括：含蒽环类药物的方案进行辅助治疗后 1 年内复发的乳腺癌；复发或转移后采用蒽环类药治疗时病变进展的；蒽环类治疗开始有效、继续治疗时疾病进展。
二、蒽环类耐药的机制
(一)转运蛋白
1 . P 糖蛋白
早在 1970 年， Bieder 等就发现 P388 白血病细胞及中国仓鼠肺细胞在对放线菌素 D 产生耐药性的同时，对化学结构及作用机制完全不同的抗肿瘤药物如长春新碱、丝裂霉素 C 、柔红霉素等也产生耐药性，这种现象后来被称为多药耐药性( MDR )。 1976 年， Juliano 和 Ling 等首先揭示了 MDR 与细胞内药物浓度下降有关，并证实 MDR 细胞中存在一种分子量为 1.7×10 5 的细胞膜 P- 糖蛋白 (permeability-glycoprotein, P-gp) 与耐药有关。 P-gp 由约 1280 个氨基酸组成，是一种能量依赖性药物输出泵，它由 mdr-1 基因编码。已从人 MDR 的 KB 细胞株中克隆出同源性的基因组序列，称 mdr-1 和 mdr-3 基因，但后者基因转染不产生耐药。 P-gp 能将细胞内药物 " 泵 " 出细胞外，使细胞内的药物浓度下降，降低了药物对细胞的毒性，从而产生耐药。 P-gp N 端的 ATP 酶具有与药物结合的特殊功能， C 端 ATP 酶与药物泵出有关，两端 ATP 结合位点仅在按正确顺序排列时才能产生耐药作用。与 P-gp 有关的产生 MDR 的药物一般是天然来源和疏水性药物，如蒽环类药物。
2 .多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRP)
由 Cole 等 1992 年于小细胞肺癌 H69AR 耐药株中发现。 MRP 基因定位于 16 号染色体，由 6500bp 组成，编码 1531 个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为 190kD 。生理条件下， MRP 存在于各组织器官，但肝和小肠呈低表达。在正常组织中， MRP 主要分布于胞浆中，而在肿瘤组织则主要分布于细胞膜。
MRP 与 P-gp 同属于 ABC 家族，两者有 15% 的氨基酸序列相同，但 MRP 的转运底物与 P-gp 不同。定位于细胞膜上的 MRP 能识别和转运与谷胱甘肽 (GSH) 偶合的底物 ( 如 VP-16 、柔红霉素和顺铂等 ) ，介导这些药物的外排。另外， MRP 可能还影响细胞内药物的分布，使药物难以进入核内发挥细胞毒作用而引起肿瘤耐药。
研究证实，在 VP-16 诱导 MCF-7 敏感细胞株 (MCF-7/WT) 产生耐药时， MRP 表达也逐步升高，最高可达诱导前的 10 倍。 VP-16 诱导其它乳腺癌细胞株产生耐药时， MRP 基因表达也有升高现象。另外，有研究表明，初治乳腺癌标本中 MRP 有不同程度 (50% ～ 70%) 的表达，在复发转移性乳腺癌中， MRP 表达明显高于初治乳腺癌。但有关乳腺癌 MRP 表达与化疗疗效和预后的关系，尚缺乏系统的研究资料。
3 .肺耐药蛋白 (lung resistance protein, LRP) ......
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