肺癌分子靶向治疗-来自亚洲的数据
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参见附件(69KB)。
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜 李子明
【摘要】背景 随着晚期 非小细胞肺癌( NSCLC )一线治疗取得很大的进步 ，人们越来越需要更有效的二线治疗方案。关于 吉非替尼( ZD1839 ， IRESSA ， Gefitinib ，易瑞沙)的 Ⅱ 期临床研究发现日裔患者接受吉非替尼治疗后的疗效优于非日裔患者。但是关于吉非替尼与安慰剂随机对照的 Ⅲ 期临床研究- ISEL 试验的结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者获得生存优势。人们想到：是否人种差异对于吉非替尼的疗效影响特别大呢？ 目的 回顾性分析亚裔晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的临床研究，了解亚裔患者使用吉非替尼后的疗效与毒性反应。 方法 对来自中国、日本、韩国、台湾等国家和地区超过 2000 例的晚期 NSCLC 患者进行回顾性分析。 结果与讨论 根据大部分研究的报道结果，发现吉非替尼治疗后达到的客观缓解率超过 25 %；疾病控制率超过 60 %；中位疾病进展时间( TTP )超过 6 个月 , 中位疾病进展时间( TTP )超过 3 个月。 这些研究显示：女性、不吸烟、腺型、 PS 评分好、多发肺转移的患者接受 吉非替尼治疗的疗效较好。亚裔患者对吉非替尼的耐受性较好。这些研究还发现日裔患者间质性肺炎的发生率要高于非日裔患者，但是原因不详。最近人们对相关分子生物学与基因指标预测吉非替尼缓解情况进行研究。
[Abstract] Background Improvement in first-line therapy of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) have increased the need for the effective second-line treatment options. In a phase Ⅱtrial of Gefitinib (Iressa), great efficacy was observed in Japanese compared with non-Japanese patients. Furthermore, results from a placebo-controlled phase Ⅲ trial (ISEL) showed that treatment with Gefitinib was not associated with a improvement in survival in either the overall or adenocarcinoma co-primary populations, although there was marked heterogeneity in survival outcomes between patient group, with patients of Asian origin achieving a significant survival benefit with Gefitinib compared with placebo. Objective To review the benefit: risk profile of Gefitinib in Asian patients with advanced NSCLC. Method We reviewed a total of > 2000 patients with refractory NSCLC in China , Japan , Korea , Taiwan by searching Medline and EMBASE database. Results and discussion In the majority of these reports, objective response > 25% and disease control rates of > 60% have been described. Treatment with Gefitinib resulted in a median survival time of > 6 months and median time to progression > 3 months. Female gender, adenocarcinoma history, non-smoking history, good PS and the presence of multiple lung metastases are associated with improved responsiveness to Gefitinib. Reflecting the results of previous clinical trials, the reports indicate that Gefitinib is generally well tolerated by Asian patients. The incidence of interstitial lung disease appears to higher in Japanese than non- Japanese patients, although the reason for this are not clear. Recent findings regarding cellular and genetic factors may underlie the increased responsiveness to Gefitinib among Asian patients are discussed.
一、介绍
肺癌是全球癌症导致死亡最常见的原因。发达国家中肺癌患者的 5 年生存率大约 10 %～ 15 %。 2002 年东亚国家( 中国、日本、韩国、蒙古 )大概有超过 400000 名患者确诊为肺癌。肺癌的 75 %～ 80% 为非小细胞肺癌。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的最佳时机。这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，其中一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，化疗所能达到的 MST 约为 6 月。随着一线治疗疗效的提高，人们需要更为有效的二线、三线治疗方案，特别是一些与传统细胞毒药物有不同作用机制的抗肿瘤药物，以达到更好的疗效，提高患者的耐受性。 IDEAL1 研究 [1] 发现患者 接受吉非替尼 250mg/ 日的治疗后 客观缓解率达 18.4 %( 95 % CI ： 11.5 ～ 27.3 )， MST 为 7.6 月。更重要的是研究还表明 日裔患者的疗效优于非日裔患者。
二、疗效
(一)肿瘤缓解与生存的资料
来自亚洲地区的 29 篇研究显示患者的客观缓解率达 15% ～ 55 %( 29 篇中有 19 篇为 ≥25% )；疾病控制率 32% ～ 92 %( 24 篇中有 15 篇为> 60 %)。大部分研究报道的 MST2.5 ～ 13.8 月( 18 篇中有 15 篇为> 6 月)；中位 TTP1.0 ～ 6.7 月( 15 篇中有 9 篇为> 3 月)，有 7 篇报道 1 年生存率 37% ～ 57 %。
AstraZeneca 公司于 2004 年 12 月 17 日宣布了肺癌 ISEL ( IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer )的初步分析，结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼未能较安慰剂延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者接受吉非替尼治疗后的中位生存期明显优于安慰剂组( 9.5 月 vs 5.5 月； n=342 ， HR 0.66 ， 95 % CI 0.48 ～ 0.91 ； P ＝ 0.010 )。
1 .中国的临床研究
来自中国的 Ⅱ 期临床研究报道有 4 项。其中样本量最大的一项研究来自以管忠震教授为首的 5 家医院的数据 [2] ，该项研究共入组 159 例局部晚期或转移性的患者，有 153 例可以评价疗效。其中腺癌 105 例，鳞癌 29 例， BAC 12 例，鳞腺癌 9 例，其他类型 6 例。所有患者既往至少有一次化疗史。该研究根据 RECIST 标准评价缓解率，结果提示： CR 2 例( 1.3 %)， PR 41 例( 25.8 %)客观缓解率 27 %( 95 % CI 20.3% ～ 34.7% )； SD 43 例( 27 %)，疾病控制率 54.1 %( 95 % CI 46.0% ～ 62.0% )； PD 61 例( 42.1 %)。随访至 2005 年 2 月 17 日，患者的中位无疾病进展生存时间为 97 天( 95 % CI 67 ～ 120 天)。该项研究得到的 MST 为 10 月， 1 年生存率为 44 %。总体毒性反应可以耐受。
第 2 项 Ⅱ 期临床研究来自上海肿瘤医院 [3] 。该研究入组 55 例手术、化疗、放疗治疗失败后的患者，其中 5 例的肿瘤局限于胸腔内， 50 例已有了远处转移。全组服药的中位时间为 4 个月。结果提示：客观缓解率 20 %，似乎对两肺内的粟粒样播散的有效率更高； MST5 月，中位 TTP3.6 月，治疗 6 个月后生存率达 67 %。结果主要的毒副作用是皮疹，占全组的 47% 。其他的副作用有腹泻 4 例 (7%) ，恶心 4 例 (7%) ，口腔粘膜溃疡、脱发、胃出血各 1 例 (2%) 。上述毒副作用均不严重，患者均能耐受。
第 3 项 Ⅱ 期临床研究 [4] 入组 29 例患者，结果提示：缓解率 27.6 %，疾病控制率 69 %， MST5.5 月， 1 年生存率为 44.8 %。
第 4 项 Ⅱ 期临床研究 [5] 入组 44 例复治的晚期 NSCLC 患者，结果提示：缓解率 54.5 %，疾病控制率 86.4 %， MST6.7 月，中位 TTP5 月， 1 年生存率 37.2 %。
EAP ( Expanded Access Programme )得到的临床结果也支持以上临床研究得到的数据。来自 EAP 研究上海市胸科医院报道的数据 [6] 提示：入组 40 例患者，病灶总缓解率 37.5% ，其中两肺弥漫浸润性转移者缓解率高达 47.6% 。症状改善率为 65% ，中位生存期为 3 个月，疾病进展时间为 3 个月。症状明显改善患者中位生存期为 5 个月，疾病进展时间为 5 个月。服药 28 天 KPS 评分从 50.50 提高到 61.38 ，无 Ⅲ ～ Ⅳ 级毒性反应。另一项中国 EAP 研究 [7] 对 31 例患者的分析提示：吉非替尼治疗后的患者缓解率为 35.5 %，疾病控制率 58.1 %，中位无疾病进展时间 5.5 月， MST11.5 月。这些都提示：对于缺乏治疗方法的晚期 NSCLC 患者来说，接受吉非替尼 250mg/ 日治疗的疗效可以接受。
我院对 175 例接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行观察， 结果显示 患者的中位生存期( TTP )为 6.9 月；中位无疾病进展时间( PFS )为 3.47 月。女性患者的生存情况优于男性患者( 10.57 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0008 )；不吸烟 / 曾吸烟患者的生存情况优于仍吸烟患者( 9.80 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.013 )；吸烟量较少的患者生存期较长( ≤400 年支： 19.03 月； 400 ～ 1000 年支： 5.73 月； ≥1000 年支： 5.13 月， P ＝ 0.0343 )； PS 评分 0 ～ 1 的患者生存情况优于 2 ～ 3 的患者( 10.27 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0014 )；用药前白蛋白( 11.57 月 ∶4.5 月； P ＝ 0.000 )与血红蛋白( 12.07 月 ∶5.8 月； P ＝ 0.0016 )高于中位值的患者生存期较长。 COX 多因素回归分析提示性别( P =0.004 )、年龄( P =0.007 )、白蛋白( P =0.004 )水平、曾化疗方案数( P =0.008 )是影响总生存期的因素。性别( P =0.01 )、白蛋白水平( P =0.022 )是影响 PFS 的独立因素。 175 例患者中共有 148 名患者可以评价疗效，缓解率为 10.14 %；疾病控制率 40.54% 。影响缓解率与疾病控制率的多因素分析提示 性别 ( P =0.041 ) 、年龄 ( P =0.035 ) 、吸烟情况 ( P =0.038 )是 影响缓解率的独立因素，而性别是影响疾病控制率的独立因素 ( P=0.036 )。 此项研究与 Ideal 1 、 2 研究研究比较发现结论基本类似。我们同时还发现治疗前 白蛋白与血红蛋白水平对于患者的生存、预后有一定的影响，这可能与影响患者 PS 评分有一定的关系。
我们进一步研究了吸烟对吉非替尼疗效的影响。 305 名患者中，就诊时仍然吸烟的患者为 99 名( 32.46 %)，已戒烟的患者 206 名( 67.54 %)。吸烟量较少的患者生存期较长(< 400 年支 15.37 月， 400 ～ 799 年支 6.23 月， 800 ～ 1199 年支 5.33 月， ≥1200 年支 5.10 月， P ＝ 0.035 )。 吸烟 量较少的患者生存情况可能优于吸烟量较多的患者。
2 .日本的临床研究
亚洲最大样本的临床研究来自日本。 IDEAL1 Ⅱ 期临床 研究 [8] 中共有 206 名患者，根据人种前瞻性地分为日裔与非日裔患者，其中日裔 102 名。日裔患者的客观缓解率(包括 250mg/
日与 500mg/ 日两组 )明显高于非日裔患者( 27.5 % vs 10.4% ， OR 3.27 ， P ＝ 0.0023 )。回顾性亚组分析提示：接受 250mg/ 日治疗的 51 例 日裔患者 MST 414 天(约 14 个月)， 1 年生存率 57 %。日本另一项研究 [9] 入组 53 例化疗失败后的 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗，结果提示缓解率达 29.4 %，疾病控制率达 62.85 。有一项回顾性研究对 78 例患者进行分析，了解与缓解有关的预测因素，结果表明总的缓解率达 28.2 %，同时至少有两项研究报道发生 EGFR 突变的患者缓解率较高( 60 %～ 80 %) [10] 。......（后略) ......
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜 李子明
【摘要】背景 随着晚期 非小细胞肺癌( NSCLC )一线治疗取得很大的进步 ，人们越来越需要更有效的二线治疗方案。关于 吉非替尼( ZD1839 ， IRESSA ， Gefitinib ，易瑞沙)的 Ⅱ 期临床研究发现日裔患者接受吉非替尼治疗后的疗效优于非日裔患者。但是关于吉非替尼与安慰剂随机对照的 Ⅲ 期临床研究- ISEL 试验的结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者获得生存优势。人们想到：是否人种差异对于吉非替尼的疗效影响特别大呢？ 目的 回顾性分析亚裔晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的临床研究，了解亚裔患者使用吉非替尼后的疗效与毒性反应。 方法 对来自中国、日本、韩国、台湾等国家和地区超过 2000 例的晚期 NSCLC 患者进行回顾性分析。 结果与讨论 根据大部分研究的报道结果，发现吉非替尼治疗后达到的客观缓解率超过 25 %；疾病控制率超过 60 %；中位疾病进展时间( TTP )超过 6 个月 , 中位疾病进展时间( TTP )超过 3 个月。 这些研究显示：女性、不吸烟、腺型、 PS 评分好、多发肺转移的患者接受 吉非替尼治疗的疗效较好。亚裔患者对吉非替尼的耐受性较好。这些研究还发现日裔患者间质性肺炎的发生率要高于非日裔患者，但是原因不详。最近人们对相关分子生物学与基因指标预测吉非替尼缓解情况进行研究。
[Abstract] Background Improvement in first-line therapy of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC) have increased the need for the effective second-line treatment options. In a phase Ⅱtrial of Gefitinib (Iressa), great efficacy was observed in Japanese compared with non-Japanese patients. Furthermore, results from a placebo-controlled phase Ⅲ trial (ISEL) showed that treatment with Gefitinib was not associated with a improvement in survival in either the overall or adenocarcinoma co-primary populations, although there was marked heterogeneity in survival outcomes between patient group, with patients of Asian origin achieving a significant survival benefit with Gefitinib compared with placebo. Objective To review the benefit: risk profile of Gefitinib in Asian patients with advanced NSCLC. Method We reviewed a total of > 2000 patients with refractory NSCLC in China , Japan , Korea , Taiwan by searching Medline and EMBASE database. Results and discussion In the majority of these reports, objective response > 25% and disease control rates of > 60% have been described. Treatment with Gefitinib resulted in a median survival time of > 6 months and median time to progression > 3 months. Female gender, adenocarcinoma history, non-smoking history, good PS and the presence of multiple lung metastases are associated with improved responsiveness to Gefitinib. Reflecting the results of previous clinical trials, the reports indicate that Gefitinib is generally well tolerated by Asian patients. The incidence of interstitial lung disease appears to higher in Japanese than non- Japanese patients, although the reason for this are not clear. Recent findings regarding cellular and genetic factors may underlie the increased responsiveness to Gefitinib among Asian patients are discussed.
一、介绍
肺癌是全球癌症导致死亡最常见的原因。发达国家中肺癌患者的 5 年生存率大约 10 %～ 15 %。 2002 年东亚国家( 中国、日本、韩国、蒙古 )大概有超过 400000 名患者确诊为肺癌。肺癌的 75 %～ 80% 为非小细胞肺癌。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的最佳时机。这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，其中一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，化疗所能达到的 MST 约为 6 月。随着一线治疗疗效的提高，人们需要更为有效的二线、三线治疗方案，特别是一些与传统细胞毒药物有不同作用机制的抗肿瘤药物，以达到更好的疗效，提高患者的耐受性。 IDEAL1 研究 [1] 发现患者 接受吉非替尼 250mg/ 日的治疗后 客观缓解率达 18.4 %( 95 % CI ： 11.5 ～ 27.3 )， MST 为 7.6 月。更重要的是研究还表明 日裔患者的疗效优于非日裔患者。
二、疗效
(一)肿瘤缓解与生存的资料
来自亚洲地区的 29 篇研究显示患者的客观缓解率达 15% ～ 55 %( 29 篇中有 19 篇为 ≥25% )；疾病控制率 32% ～ 92 %( 24 篇中有 15 篇为> 60 %)。大部分研究报道的 MST2.5 ～ 13.8 月( 18 篇中有 15 篇为> 6 月)；中位 TTP1.0 ～ 6.7 月( 15 篇中有 9 篇为> 3 月)，有 7 篇报道 1 年生存率 37% ～ 57 %。
AstraZeneca 公司于 2004 年 12 月 17 日宣布了肺癌 ISEL ( IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer )的初步分析，结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼未能较安慰剂延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者接受吉非替尼治疗后的中位生存期明显优于安慰剂组( 9.5 月 vs 5.5 月； n=342 ， HR 0.66 ， 95 % CI 0.48 ～ 0.91 ； P ＝ 0.010 )。
1 .中国的临床研究
来自中国的 Ⅱ 期临床研究报道有 4 项。其中样本量最大的一项研究来自以管忠震教授为首的 5 家医院的数据 [2] ，该项研究共入组 159 例局部晚期或转移性的患者，有 153 例可以评价疗效。其中腺癌 105 例，鳞癌 29 例， BAC 12 例，鳞腺癌 9 例，其他类型 6 例。所有患者既往至少有一次化疗史。该研究根据 RECIST 标准评价缓解率，结果提示： CR 2 例( 1.3 %)， PR 41 例( 25.8 %)客观缓解率 27 %( 95 % CI 20.3% ～ 34.7% )； SD 43 例( 27 %)，疾病控制率 54.1 %( 95 % CI 46.0% ～ 62.0% )； PD 61 例( 42.1 %)。随访至 2005 年 2 月 17 日，患者的中位无疾病进展生存时间为 97 天( 95 % CI 67 ～ 120 天)。该项研究得到的 MST 为 10 月， 1 年生存率为 44 %。总体毒性反应可以耐受。
第 2 项 Ⅱ 期临床研究来自上海肿瘤医院 [3] 。该研究入组 55 例手术、化疗、放疗治疗失败后的患者，其中 5 例的肿瘤局限于胸腔内， 50 例已有了远处转移。全组服药的中位时间为 4 个月。结果提示：客观缓解率 20 %，似乎对两肺内的粟粒样播散的有效率更高； MST5 月，中位 TTP3.6 月，治疗 6 个月后生存率达 67 %。结果主要的毒副作用是皮疹，占全组的 47% 。其他的副作用有腹泻 4 例 (7%) ，恶心 4 例 (7%) ，口腔粘膜溃疡、脱发、胃出血各 1 例 (2%) 。上述毒副作用均不严重，患者均能耐受。
第 3 项 Ⅱ 期临床研究 [4] 入组 29 例患者，结果提示：缓解率 27.6 %，疾病控制率 69 %， MST5.5 月， 1 年生存率为 44.8 %。
第 4 项 Ⅱ 期临床研究 [5] 入组 44 例复治的晚期 NSCLC 患者，结果提示：缓解率 54.5 %，疾病控制率 86.4 %， MST6.7 月，中位 TTP5 月， 1 年生存率 37.2 %。
EAP ( Expanded Access Programme )得到的临床结果也支持以上临床研究得到的数据。来自 EAP 研究上海市胸科医院报道的数据 [6] 提示：入组 40 例患者，病灶总缓解率 37.5% ，其中两肺弥漫浸润性转移者缓解率高达 47.6% 。症状改善率为 65% ，中位生存期为 3 个月，疾病进展时间为 3 个月。症状明显改善患者中位生存期为 5 个月，疾病进展时间为 5 个月。服药 28 天 KPS 评分从 50.50 提高到 61.38 ，无 Ⅲ ～ Ⅳ 级毒性反应。另一项中国 EAP 研究 [7] 对 31 例患者的分析提示：吉非替尼治疗后的患者缓解率为 35.5 %，疾病控制率 58.1 %，中位无疾病进展时间 5.5 月， MST11.5 月。这些都提示：对于缺乏治疗方法的晚期 NSCLC 患者来说，接受吉非替尼 250mg/ 日治疗的疗效可以接受。
我院对 175 例接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行观察， 结果显示 患者的中位生存期( TTP )为 6.9 月；中位无疾病进展时间( PFS )为 3.47 月。女性患者的生存情况优于男性患者( 10.57 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0008 )；不吸烟 / 曾吸烟患者的生存情况优于仍吸烟患者( 9.80 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.013 )；吸烟量较少的患者生存期较长( ≤400 年支： 19.03 月； 400 ～ 1000 年支： 5.73 月； ≥1000 年支： 5.13 月， P ＝ 0.0343 )； PS 评分 0 ～ 1 的患者生存情况优于 2 ～ 3 的患者( 10.27 月 ∶5.13 月； P ＝ 0.0014 )；用药前白蛋白( 11.57 月 ∶4.5 月； P ＝ 0.000 )与血红蛋白( 12.07 月 ∶5.8 月； P ＝ 0.0016 )高于中位值的患者生存期较长。 COX 多因素回归分析提示性别( P =0.004 )、年龄( P =0.007 )、白蛋白( P =0.004 )水平、曾化疗方案数( P =0.008 )是影响总生存期的因素。性别( P =0.01 )、白蛋白水平( P =0.022 )是影响 PFS 的独立因素。 175 例患者中共有 148 名患者可以评价疗效，缓解率为 10.14 %；疾病控制率 40.54% 。影响缓解率与疾病控制率的多因素分析提示 性别 ( P =0.041 ) 、年龄 ( P =0.035 ) 、吸烟情况 ( P =0.038 )是 影响缓解率的独立因素，而性别是影响疾病控制率的独立因素 ( P=0.036 )。 此项研究与 Ideal 1 、 2 研究研究比较发现结论基本类似。我们同时还发现治疗前 白蛋白与血红蛋白水平对于患者的生存、预后有一定的影响，这可能与影响患者 PS 评分有一定的关系。
我们进一步研究了吸烟对吉非替尼疗效的影响。 305 名患者中，就诊时仍然吸烟的患者为 99 名( 32.46 %)，已戒烟的患者 206 名( 67.54 %)。吸烟量较少的患者生存期较长(< 400 年支 15.37 月， 400 ～ 799 年支 6.23 月， 800 ～ 1199 年支 5.33 月， ≥1200 年支 5.10 月， P ＝ 0.035 )。 吸烟 量较少的患者生存情况可能优于吸烟量较多的患者。
2 .日本的临床研究
亚洲最大样本的临床研究来自日本。 IDEAL1 Ⅱ 期临床 研究 [8] 中共有 206 名患者，根据人种前瞻性地分为日裔与非日裔患者，其中日裔 102 名。日裔患者的客观缓解率(包括 250mg/
日与 500mg/ 日两组 )明显高于非日裔患者( 27.5 % vs 10.4% ， OR 3.27 ， P ＝ 0.0023 )。回顾性亚组分析提示：接受 250mg/ 日治疗的 51 例 日裔患者 MST 414 天(约 14 个月)， 1 年生存率 57 %。日本另一项研究 [9] 入组 53 例化疗失败后的 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗，结果提示缓解率达 29.4 %，疾病控制率达 62.85 。有一项回顾性研究对 78 例患者进行分析，了解与缓解有关的预测因素，结果表明总的缓解率达 28.2 %，同时至少有两项研究报道发生 EGFR 突变的患者缓解率较高( 60 %～ 80 %) [10] 。......（后略) ......
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