乳腺癌内分泌治疗临床指南和临床实践--2006年乳癌临床实践指南(cNCCN)解读
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参见附件(43kb)。
江泽飞 1 宋三泰 2 孙 燕 3
1 100039 军事医学科学院 307 医院乳癌科 2 100039 军事医学科学院 307 医院肿瘤中心 3 100021 中国医学科学院肿瘤医院
内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗对激素依赖性复发转移乳腺癌，和早期乳腺癌术后辅助治疗起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。本文根据 2006 年美国 NCCN 乳癌治疗指南，结合中国版 NCCN 指南的讨论制定，参考国内部分专家的临床经验，介绍乳腺癌内分泌治疗在复发转移、术前新辅助和早期乳癌术后辅助治疗阶段的基本原则和新动向。
一、乳腺癌内分泌治疗基本药物
乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂 (Aromatase inhibitors, AI) 、促黄体生成素释放激素类似物( LHRHa )、雌 / 雄激素类和孕激素。
(一)抗雌激素
与雌激素受体( ER )结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺( TAM )，可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。
(二)芳香化酶抑制剂
通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂 (Aromatase inhibitors, AI) 适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：( 1 )非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能 (AG) 、第二代的 fadrozole 、第三代的瑞宁得 ( 阿那曲唑 ) 和弗隆 ( 来曲唑 ) 。( 2 )甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的 Testolactone 、第二代的兰他隆 ( 福美司坦 ) 、第三代的阿诺新(依西美坦)。
(三) LH-RH 类似物
通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素( GnRH /LH-RH )；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的 GnRH 受体或 LHRH 受体结合，阻止垂体产生 FSH 和 LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为 Zoladex ( 诺雷德 ) ，可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。
(四)雄激素和雌激素
治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。
(五)孕激素
通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生 LH 和 ACTH ，或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮( MPA )和甲地孕酮( MA )。
二、复发转移乳腺癌内分泌治疗
复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况 (ER/PgR) 、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而 进展缓慢 的 激素反应性乳腺癌( Endocrine responsive ) ， 即过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。
(一)进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点
? 激素受体( ER 和 / 或 PR )阳性；
? 术后无病生存期较长；
? 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。
激素反应性乳腺癌 概念，是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益。
? 原发灶和 / 或复发转移灶 ER 和 / 或 PR 阳性；
? 老年患者；
? 术后无病间期较长；
? 曾经从既往内分泌治疗中获益。
(二)复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则
1 .复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量，所以尽量避免不必要的强烈化疗。
2 .激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。
3 . 激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙 , 或病人任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者，也应该通过测定新近出现复发病灶，或重新测定以往病灶受体结果，争取内分泌治疗的机会。也可以在化疗失败，即使受体不明也可以试用内分泌治疗。
4. 在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着 " 效不更方，无效必改 " 的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当 2 ～ 3 种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。
5. 晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定 6 月以上病人的总生存期，与获得临床缓解( CR+PR )，即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
2006 年 cNCCN 乳癌治疗指南中，关于 绝经的判定 有几条明确的定义：
? 双侧卵巢切除(或有效的放疗去势)术后；
? 年龄 60 岁以上；
? 年龄 60 岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经 12 个月以上，且血 E2 、 FSH 达到绝经后水平；
? 年龄 60 岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血 E2 、 FSH 达到绝经后水平；
? 正在接受 LH- RH 类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；
? 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。
复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后 ......
江泽飞 1 宋三泰 2 孙 燕 3
1 100039 军事医学科学院 307 医院乳癌科 2 100039 军事医学科学院 307 医院肿瘤中心 3 100021 中国医学科学院肿瘤医院
内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗对激素依赖性复发转移乳腺癌，和早期乳腺癌术后辅助治疗起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。本文根据 2006 年美国 NCCN 乳癌治疗指南，结合中国版 NCCN 指南的讨论制定，参考国内部分专家的临床经验，介绍乳腺癌内分泌治疗在复发转移、术前新辅助和早期乳癌术后辅助治疗阶段的基本原则和新动向。
一、乳腺癌内分泌治疗基本药物
乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂 (Aromatase inhibitors, AI) 、促黄体生成素释放激素类似物( LHRHa )、雌 / 雄激素类和孕激素。
(一)抗雌激素
与雌激素受体( ER )结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺( TAM )，可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。
(二)芳香化酶抑制剂
通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂 (Aromatase inhibitors, AI) 适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：( 1 )非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能 (AG) 、第二代的 fadrozole 、第三代的瑞宁得 ( 阿那曲唑 ) 和弗隆 ( 来曲唑 ) 。( 2 )甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的 Testolactone 、第二代的兰他隆 ( 福美司坦 ) 、第三代的阿诺新(依西美坦)。
(三) LH-RH 类似物
通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素( GnRH /LH-RH )；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的 GnRH 受体或 LHRH 受体结合，阻止垂体产生 FSH 和 LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为 Zoladex ( 诺雷德 ) ，可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。
(四)雄激素和雌激素
治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。
(五)孕激素
通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生 LH 和 ACTH ，或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮( MPA )和甲地孕酮( MA )。
二、复发转移乳腺癌内分泌治疗
复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况 (ER/PgR) 、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而 进展缓慢 的 激素反应性乳腺癌( Endocrine responsive ) ， 即过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。
(一)进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点
? 激素受体( ER 和 / 或 PR )阳性；
? 术后无病生存期较长；
? 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。
激素反应性乳腺癌 概念，是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益。
? 原发灶和 / 或复发转移灶 ER 和 / 或 PR 阳性；
? 老年患者；
? 术后无病间期较长；
? 曾经从既往内分泌治疗中获益。
(二)复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则
1 .复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量，所以尽量避免不必要的强烈化疗。
2 .激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。
3 . 激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙 , 或病人任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者，也应该通过测定新近出现复发病灶，或重新测定以往病灶受体结果，争取内分泌治疗的机会。也可以在化疗失败，即使受体不明也可以试用内分泌治疗。
4. 在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着 " 效不更方，无效必改 " 的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当 2 ～ 3 种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。
5. 晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定 6 月以上病人的总生存期，与获得临床缓解( CR+PR )，即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
2006 年 cNCCN 乳癌治疗指南中，关于 绝经的判定 有几条明确的定义：
? 双侧卵巢切除(或有效的放疗去势)术后；
? 年龄 60 岁以上；
? 年龄 60 岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治疗，自然停经 12 个月以上，且血 E2 、 FSH 达到绝经后水平；
? 年龄 60 岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血 E2 、 FSH 达到绝经后水平；
? 正在接受 LH- RH 类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；
? 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。
复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后 ......
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