慢性粒细胞白血病治疗的最新进展
http://www.100md.com
参见附件(76KB)。
哈尔滨血液病肿瘤研究所 邱 林
慢性粒细胞白血病 ( Chronic Myeloid Leukemia, CML ) 是造血干细胞异常转化而产生的髓系恶性克隆性白血病。 CML 发病的最大特点是存在特异性的费城染色体。 其遗传学 异常特征为 t ( 9 ； 22 )( q34 ； q11 ) 易位 ， 产生 Bcr-Abl 融合基因。 Bcr-Abl 嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶( tyrosine kinase ， TK )， 其二聚体形式 Bcr-Abl 嵌合蛋白的 TK 活性失控，导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活多条信号传递途径，干扰细胞的基本活动，如诱导细胞恶性转化和增殖，抑制细胞凋亡，削弱细胞的粘附作用等，从而导致 CML [1] 。 因此， Bcr-Abl 酪氨酸激酶被认为是最理想的分子靶向。
治疗 CML 的传统方法主要为化疗 、 干扰素 -α? ( Interferon-α? ， IFN-α? ) 治疗和骨髓移植等。但由于各自的副作用或局限性 ， 治疗效果均不理想。如骨髓移植，尽管其是治愈 CML 的唯一方法，但由于骨髓移植受年龄，缺乏适合的供者，移植物抗宿主反应，费用昂贵等因素的限制，不易广泛开展。
九十年代 问世的伊马替尼( Imatinib ， IM )，作为选择性 TK 抑制剂 ，经过大量体外、体内和临床试验研究，已经成为目前治疗 CML 最有效的靶向治疗药物 。 IM 于 1998 年进入临床研究。多中心大样本的 临床 研究表明，每天 400 mg IM 标准剂量连续使用，可使 80% 以上的初发慢性期 CML 患者达到完全细胞遗传学反应( complete cytogenetic response ， CCR )，一年无病生存可达到 100% [ 2 ] 。对干扰素 -α? 治疗失败的慢性期 CML 患者， 95% 达到完全血液学反应 (complete hematology response ， CHR) ， 60% 达到 CCR; 对加速期( accelerated phase ， AP )和急变期( blast phase ， BP )患者， CHR 分别为 34% 和 7% ， CCR 分别达 24% 和 16% [ 3 ， 4 ] 。 2001 年 5 月 IM 经美国 FDA 批准上市销售，成为治疗 CML 的首选药。 我所自 2004 年起受中华慈善总会委托，已无偿资助贫困的 AP 和 BP CML 患者接受 IM 治疗 98 人。
IM 的临床应用， 为 CML 的治疗开辟了一条新的途径， 为 CML 患者带来了福音 。但近年来发现，长期服用 IM ，患者易产生耐药性。耐药性是指慢性期患者经 IM 治疗未出现 CHR ，或 AP 和 BP 患者经治疗仍未恢复到慢性期。 48 个月随访调查表明，经干扰素治疗的慢性期 (chronic phase ， CP) CML 患者 26% 产生耐药性， AP 为 73% ， BP 为 95% [ 5 ] 。 IM 耐药性产生是一个非常复杂的过程，涉及多种机制，如( 1 ) α -1 酸性糖蛋白( AGP )的产生；( 2 )耐药基因 MDR1 过度表达；( 3 ) BCR-ABL 基因扩增；( 4 ) BCR-ABL 基因突变；( 5 )其他遗传学改变产生 BCR-ABL 非依赖性肿瘤克隆等。 但目前认为主要的 机制是 Bcr-Abl 基因的点突变 [6] 。蛋白质晶体结构的研究表明，突变体主要分布在 Bcr-Abl 激酶的如下四个簇。 P- 环簇：包括 Y253F 、 G250E 、 E255K 和 Q252H 。这是一高度保守，富含氨基乙酸的结构区。该簇的突变在 CML 患者中很常见，而且多预后不好。目前，这些突变导致耐药性的机制尚不清楚。 T315 近侧簇：包括 T315I 和 F317L 点突变。这是直接与 IM 结合的区域，该区的点突变直接影响与 IM 的结合，而不明显影响与 ATP 的结合。 T315I 是第一个发现的点突变，而且在突变中占的比重最大，约为 20% 。 酶触反应簇：包括 M315T ， E355G 及 F359V 点突变。这一区突变对 IM 的抑制作用不强，尤其是 M315I 。 A- 环簇：包括 H396R 、 V379I 和 L378 点突变。这一区域负责连接激酶区的 N- 末端赫 C- 末端。该区突变型通过构形的改变防止激酶与 IM 的结合。到目前为止，在复发的 CML 患者中已经发现了 30 余种点突变 [7] 。筛选研究表明，约 89% 继发 BCR-ABL 基因突变的病人，最终都产生复发 [8] 。在突变中，耐药性的强弱是不同的，有些突变型，如 Y253H ， E255V ， E255K ， Y253H 和 T315I ， IC 50 大于 10 ?M 。这些突变的病人预后不好。因此，利用 PCR 技术筛选突变，对病人的治疗和预后判断有指导意义。巢穴式 PCR 技术是筛选突变的主要方法，随着技术的改进，还会发现新的突变型。
IM 耐药性的产生，严重影响了 IM 了治疗效果。为此，科学家们进行了大量的研究，试图通过如下的方法克服 IM 的耐药性。
1 .提高 IM 治疗剂量
增加剂量在临床上是治疗 Bcr-Abl 基因扩增， 中等程度嵌合蛋白表达或 对耐药性较弱的突变型如 M315T 型患者的一种选择 [9] 。 I 期临床试验中对药物动力学的研究表明， IM 的剂量从每天 300 mg 增加到 600 mg 或从 400 mg 增加到 800 mg ，对 30% ～ 50% 继发性耐药患者有效，但疗效维持的时间不长 [10] 。因此，增加剂量对于继发性耐药患者不是一个长期的治疗方案。
2 .开发新的更有效的 TK 抑制剂
尽管长期服用 IM 诱发 Bcr-Abl 基因 突变，但人们发现 Bcr-Abl 嵌合蛋白仍然是 CML 最有效的靶向。因此， 人们试图寻找更有效的 TK 抑制剂。近年来，先后发明了 AMN107 和 BMS-354825 等一系列 新的 TK 抑制剂 等 [11,12] 。
AMN107 是通过对 IM 与 Abl 激酶结合区晶体结构的研究，发明的一种选择性 TK 抑制剂。 AMN107 结合 Abl 激酶的位置与 IM 相同，也是竞争性结合到非活化构型的 Abl 激酶。但其与 Abl 激酶结合的亲和力比 IM 更强 [11] 。体内和体外实验表明， AMN107 对 Bcr-Abl 阳性细胞株和 CML 患者细胞的作用比 IM 强 10 ～ 50 倍。 AMN107 降低 Bcr-Abl 磷酸化的活性比 IM 强 10 ～ 20 倍。在低于 100 nM 剂量下 AMN107 对正常造血祖细胞无抑制作用 [12] 。服用高剂量 AMN107 十四天，未见小鼠造血系统的毒性反应。与 IM 相同， AMN107 也是选择性抑制 Bcr-Abl ， PDGF ，和 c-Kit 受体三种酪氨酸激酶，其亲和力大小依次为 Bcr-Abl>PDGF> c-Kit (而 IM 依次为 PDGF >c-Kit >Bcr-Abl )。 AMN107 对其他蛋白激酶在 3 μ M 剂量以下无作用。更重要的是，除了 T315I ， AMN107 对 15 种 Bcr-Abl 点突变细胞有明显的抑制作用， IC 50 在 10 ～ 1000 nM 之间。
美国和德国四个研究小组共同报告了 AMN107 的 I 期临床实验结果，他们治疗了 119 例对 IM 耐药的各期 CML 和 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病( Acute lymphoma leukemia ， ALL )患者，按两样本修正连续再评价设计实验，起始剂量分别为每天 50 qd- 7 患者( pts ) , 100 qd- 7 pts, 200 qd-10 pts, 400 qd -10 pts, 600 qd-6 pts, 800 qd-19 pts, 1200 qd- 10 pts, 400 bid-32 pts 和 600 bid-18 pts. 截至 2005 年 6 月 15 日，已经治疗 1 ～ 385 天。对 IM 耐药患者， CHR 为 60% ( 26/43 )， CCR 为 41%(14/34) ，可见 AMN107 对 AP 和 BP IM 耐药患者的治疗效果明显好于 IM 。
与 AMN107 不同， BMS354825 不但是酪氨酸激酶的抑制剂，也是 Src 激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的 Bcr-Abl 构形，也可结合活化的 Bcr-Abl 构形 [12] 。体内和体外实验表明， BMS354825 对 Bcr-Abl 阳性细胞株。比 IM 强 300 倍。 BMS354825 降低 Bcr-Abl 磷酸化的活性比 IM 强 1000 倍。 在低于 5 nM 剂量下 BMS354825 抑制 60 %～ 80% CML 病人 BFU-E 和 CFU-GM 集落生长， 而对正常人 BFU-E 和 CFU-GM 集落生长无抑制作用。与 AMN107 相同， BMS354825 对除了 T315I 以外 15 种 Bcr-Abl 点突变细胞有明显的抑制作用， IC 50 在 10 ～ 125 nM 之间。
美国 MD 安德森肿瘤中心和 Jonsson 肿瘤中心共同报道了 BMS354825 的 I 期临床实验结果 。他们从 2003 年开始治疗了 84 例对 IM 耐药的各期 CML 患者 (CP 40 例 , AP 10 例 , BC 23 例 , LBC/Ph+ ALL 11 例 ) 。 CP 患者 BMS354825 的剂量为 15 ～ 180 mg/ 日 , QD ，(治疗时间的中间值为 13 个月)，进展期患者剂量为 70 ～ 240 mg/ 日 , BID (治疗时间的中间值为 3 ～ 7 个月)。治疗效果： CP 患者中的 CHR 为 88% (35/40) ，主要细胞遗传学反应率( MCR )为 40% (16/40) ， CCR 为 33% (13/40) 。在 42 例进展期患者中， MHR AP 为 80% (8/10) ， BC 为 77% (17/22) ，急性淋巴细胞白血病恶性变患者( LBC )为 60% (6/10) 。 CHR 指标 AP 为 50% (5/10) ， BC 为 18% (4/22) ， LBC/Ph+ ALL 为 50% (5/10) ， 进展期总的 MCR 和 CCR 分别为 36% (15/42) 和 21% (9/42) 。治疗的不良反应主要是不可逆的骨髓抑制 (G3 ～ 4) ， 其中 CP 为 38% ； AP 为 70%; BC 和 LBC/ Ph 阳性 ALL 为 91% 。其它不良反应如恶心，呕吐，皮症，头痛，胸膜渗出等都很轻( G1 ～ 2 )，患者都可耐受，从以上结果可以看出 BMS354825 治疗进展期 IM 耐药 CML 和 ALL 患者的疗效明显优于 IM 。
根据 I 期临床试验的结果，对 AMN107 和 BMS354825 进行多中心，大样本的 II 期临床试验正在世界范围内进行。目前科学家们在 II 期实验中使用的计量比较一致，都是口服 70 mg/ 日 BID ，并根据病人的反应情况调整剂量在 40 ～ 100 mg/ 日 BID 之间。 治疗的初步结果(见表 1 )进一步证明 BMS354825 治疗进展期 IM 耐药 CML 和 ALL 患者的疗效。 BMS354825 的不良反应主要是明显的骨髓抑制。
表 1 BMS354825 治疗 CML 和 ALLIM 耐药患者 II 期临床实验初步结果 研究小组 病例数 治疗时间 ( 月 ) 治疗效果 白细胞减少 / 血小板减少 (G3-4) Susan Branford
(Australia/USA) CP(19), AP/BC(14) CP(12), AP/BC(5) CCR(CP/37%, AP/BC/43%) CP(38%), AP(70%) , BC(91%) Francois Guilhot
(France/USA) AP(35) AP(>6) AP(CHR/66%, CyR/54%) 46%/57% M. Talpaz
(USA/USA) BC(34) BC(>6) BC(CHR/82%, MCyR/39%) 59%/56% Andreas Hochhaus
(Germany/USA) CP(30) CP(>6) CP(CHR/87%, CyR/44%) 20%/20% Oliver G. Ottmann
(Germany/USA) LBC(28) LBC(2) LBC(CHR/46%, CyR/43%) 63%/58%
第二代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 AMN-107 和 BMS-354825 的临床研究代表了 CML 靶向治疗的最新进展。可以预见，随着 II 期、 III 期临床试验的完成，在不远的将来，进展期 IM 耐药 CML 患者的无病生存率将明显提高。
虽然 AMN-107 和 BMS-354825 对临床上大多数 IM 突变有效，但对 T315I 突变都无效。在 IM 继发耐药患者中， T315I 突变型约占的 20% ，但如果患者反复使用 AMN-107 和 BMS-354825 等第二代酪氨酸激酶抑制剂， T315I 突变所占的比例会进一步增加 [13] 。因此，开发针对 T315I 突变的 TK 抑制剂是第三代靶向治疗药物的目标。最近，美国 SGX 医药品公司的 Dr. Burley SK 等采用 FAST TM Fragment-Based Lead Discovery and Structure-Guided 方法开发出对野生型 Bcr-Abl 和四种常见突变如 T315I 、 Y253F 、 E255K 和 M351T 有效的化合物 [14] 。体外实验的结果表明，其对 T315I 的 EC 50 为 11nM 。进一步的体内实验正在进行中 。 美国 Onconova Therapeutics 公司开发了另一种称为 ON012380 的 Abl 激酶抑制剂。它与 IM 的作用点不同，不是竞争性抑制 Abl 激酶的 ATP 结合点，而是特异性的阻断 Bcr-Abl 激酶底物结合点 [15] 。因此，对 IM 耐药的突变不会对 ON012380 产生耐药性，而且由于 ON012380 与 IM 的作用点不同，两者有明显的协同作用。体外实验证明 ON012380 可抑制野生型和所有 IM 耐药的突变型，尤其是对 T315I 突变型， ON012380 的 IC 50 值小于 10 nM 。更有趣的是， ON012380 对 PDGFR 和 Src 家族成员 Lyn 也有明显的抑制作用， IC 50 约为 80 nM 。但对 c-Kit 激酶的抑制作用明显减弱， IC 50 为 446 nM 。动物实验也证实 ON012380 可明显抑制 32Dc13-T315I 细胞株在裸鼠体内的生长。而且，给与小鼠 300 mg/kg 剂量 ON012380 ，未见明显的毒副作用，说明 ON012380 是一较安全，理想的新药。目前， ON012380 还未进入临床试验，还需对其安全性，有效性和能否预防 IM 耐药性的产生作进一步的研究 [15] 。......（后略) ......
哈尔滨血液病肿瘤研究所 邱 林
慢性粒细胞白血病 ( Chronic Myeloid Leukemia, CML ) 是造血干细胞异常转化而产生的髓系恶性克隆性白血病。 CML 发病的最大特点是存在特异性的费城染色体。 其遗传学 异常特征为 t ( 9 ； 22 )( q34 ； q11 ) 易位 ， 产生 Bcr-Abl 融合基因。 Bcr-Abl 嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶( tyrosine kinase ， TK )， 其二聚体形式 Bcr-Abl 嵌合蛋白的 TK 活性失控，导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活多条信号传递途径，干扰细胞的基本活动，如诱导细胞恶性转化和增殖，抑制细胞凋亡，削弱细胞的粘附作用等，从而导致 CML [1] 。 因此， Bcr-Abl 酪氨酸激酶被认为是最理想的分子靶向。
治疗 CML 的传统方法主要为化疗 、 干扰素 -α? ( Interferon-α? ， IFN-α? ) 治疗和骨髓移植等。但由于各自的副作用或局限性 ， 治疗效果均不理想。如骨髓移植，尽管其是治愈 CML 的唯一方法，但由于骨髓移植受年龄，缺乏适合的供者，移植物抗宿主反应，费用昂贵等因素的限制，不易广泛开展。
九十年代 问世的伊马替尼( Imatinib ， IM )，作为选择性 TK 抑制剂 ，经过大量体外、体内和临床试验研究，已经成为目前治疗 CML 最有效的靶向治疗药物 。 IM 于 1998 年进入临床研究。多中心大样本的 临床 研究表明，每天 400 mg IM 标准剂量连续使用，可使 80% 以上的初发慢性期 CML 患者达到完全细胞遗传学反应( complete cytogenetic response ， CCR )，一年无病生存可达到 100% [ 2 ] 。对干扰素 -α? 治疗失败的慢性期 CML 患者， 95% 达到完全血液学反应 (complete hematology response ， CHR) ， 60% 达到 CCR; 对加速期( accelerated phase ， AP )和急变期( blast phase ， BP )患者， CHR 分别为 34% 和 7% ， CCR 分别达 24% 和 16% [ 3 ， 4 ] 。 2001 年 5 月 IM 经美国 FDA 批准上市销售，成为治疗 CML 的首选药。 我所自 2004 年起受中华慈善总会委托，已无偿资助贫困的 AP 和 BP CML 患者接受 IM 治疗 98 人。
IM 的临床应用， 为 CML 的治疗开辟了一条新的途径， 为 CML 患者带来了福音 。但近年来发现，长期服用 IM ，患者易产生耐药性。耐药性是指慢性期患者经 IM 治疗未出现 CHR ，或 AP 和 BP 患者经治疗仍未恢复到慢性期。 48 个月随访调查表明，经干扰素治疗的慢性期 (chronic phase ， CP) CML 患者 26% 产生耐药性， AP 为 73% ， BP 为 95% [ 5 ] 。 IM 耐药性产生是一个非常复杂的过程，涉及多种机制，如( 1 ) α -1 酸性糖蛋白( AGP )的产生；( 2 )耐药基因 MDR1 过度表达；( 3 ) BCR-ABL 基因扩增；( 4 ) BCR-ABL 基因突变；( 5 )其他遗传学改变产生 BCR-ABL 非依赖性肿瘤克隆等。 但目前认为主要的 机制是 Bcr-Abl 基因的点突变 [6] 。蛋白质晶体结构的研究表明，突变体主要分布在 Bcr-Abl 激酶的如下四个簇。 P- 环簇：包括 Y253F 、 G250E 、 E255K 和 Q252H 。这是一高度保守，富含氨基乙酸的结构区。该簇的突变在 CML 患者中很常见，而且多预后不好。目前，这些突变导致耐药性的机制尚不清楚。 T315 近侧簇：包括 T315I 和 F317L 点突变。这是直接与 IM 结合的区域，该区的点突变直接影响与 IM 的结合，而不明显影响与 ATP 的结合。 T315I 是第一个发现的点突变，而且在突变中占的比重最大，约为 20% 。 酶触反应簇：包括 M315T ， E355G 及 F359V 点突变。这一区突变对 IM 的抑制作用不强，尤其是 M315I 。 A- 环簇：包括 H396R 、 V379I 和 L378 点突变。这一区域负责连接激酶区的 N- 末端赫 C- 末端。该区突变型通过构形的改变防止激酶与 IM 的结合。到目前为止，在复发的 CML 患者中已经发现了 30 余种点突变 [7] 。筛选研究表明，约 89% 继发 BCR-ABL 基因突变的病人，最终都产生复发 [8] 。在突变中，耐药性的强弱是不同的，有些突变型，如 Y253H ， E255V ， E255K ， Y253H 和 T315I ， IC 50 大于 10 ?M 。这些突变的病人预后不好。因此，利用 PCR 技术筛选突变，对病人的治疗和预后判断有指导意义。巢穴式 PCR 技术是筛选突变的主要方法，随着技术的改进，还会发现新的突变型。
IM 耐药性的产生，严重影响了 IM 了治疗效果。为此，科学家们进行了大量的研究，试图通过如下的方法克服 IM 的耐药性。
1 .提高 IM 治疗剂量
增加剂量在临床上是治疗 Bcr-Abl 基因扩增， 中等程度嵌合蛋白表达或 对耐药性较弱的突变型如 M315T 型患者的一种选择 [9] 。 I 期临床试验中对药物动力学的研究表明， IM 的剂量从每天 300 mg 增加到 600 mg 或从 400 mg 增加到 800 mg ，对 30% ～ 50% 继发性耐药患者有效，但疗效维持的时间不长 [10] 。因此，增加剂量对于继发性耐药患者不是一个长期的治疗方案。
2 .开发新的更有效的 TK 抑制剂
尽管长期服用 IM 诱发 Bcr-Abl 基因 突变，但人们发现 Bcr-Abl 嵌合蛋白仍然是 CML 最有效的靶向。因此， 人们试图寻找更有效的 TK 抑制剂。近年来，先后发明了 AMN107 和 BMS-354825 等一系列 新的 TK 抑制剂 等 [11,12] 。
AMN107 是通过对 IM 与 Abl 激酶结合区晶体结构的研究，发明的一种选择性 TK 抑制剂。 AMN107 结合 Abl 激酶的位置与 IM 相同，也是竞争性结合到非活化构型的 Abl 激酶。但其与 Abl 激酶结合的亲和力比 IM 更强 [11] 。体内和体外实验表明， AMN107 对 Bcr-Abl 阳性细胞株和 CML 患者细胞的作用比 IM 强 10 ～ 50 倍。 AMN107 降低 Bcr-Abl 磷酸化的活性比 IM 强 10 ～ 20 倍。在低于 100 nM 剂量下 AMN107 对正常造血祖细胞无抑制作用 [12] 。服用高剂量 AMN107 十四天，未见小鼠造血系统的毒性反应。与 IM 相同， AMN107 也是选择性抑制 Bcr-Abl ， PDGF ，和 c-Kit 受体三种酪氨酸激酶，其亲和力大小依次为 Bcr-Abl>PDGF> c-Kit (而 IM 依次为 PDGF >c-Kit >Bcr-Abl )。 AMN107 对其他蛋白激酶在 3 μ M 剂量以下无作用。更重要的是，除了 T315I ， AMN107 对 15 种 Bcr-Abl 点突变细胞有明显的抑制作用， IC 50 在 10 ～ 1000 nM 之间。
美国和德国四个研究小组共同报告了 AMN107 的 I 期临床实验结果，他们治疗了 119 例对 IM 耐药的各期 CML 和 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病( Acute lymphoma leukemia ， ALL )患者，按两样本修正连续再评价设计实验，起始剂量分别为每天 50 qd- 7 患者( pts ) , 100 qd- 7 pts, 200 qd-10 pts, 400 qd -10 pts, 600 qd-6 pts, 800 qd-19 pts, 1200 qd- 10 pts, 400 bid-32 pts 和 600 bid-18 pts. 截至 2005 年 6 月 15 日，已经治疗 1 ～ 385 天。对 IM 耐药患者， CHR 为 60% ( 26/43 )， CCR 为 41%(14/34) ，可见 AMN107 对 AP 和 BP IM 耐药患者的治疗效果明显好于 IM 。
与 AMN107 不同， BMS354825 不但是酪氨酸激酶的抑制剂，也是 Src 激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的 Bcr-Abl 构形，也可结合活化的 Bcr-Abl 构形 [12] 。体内和体外实验表明， BMS354825 对 Bcr-Abl 阳性细胞株。比 IM 强 300 倍。 BMS354825 降低 Bcr-Abl 磷酸化的活性比 IM 强 1000 倍。 在低于 5 nM 剂量下 BMS354825 抑制 60 %～ 80% CML 病人 BFU-E 和 CFU-GM 集落生长， 而对正常人 BFU-E 和 CFU-GM 集落生长无抑制作用。与 AMN107 相同， BMS354825 对除了 T315I 以外 15 种 Bcr-Abl 点突变细胞有明显的抑制作用， IC 50 在 10 ～ 125 nM 之间。
美国 MD 安德森肿瘤中心和 Jonsson 肿瘤中心共同报道了 BMS354825 的 I 期临床实验结果 。他们从 2003 年开始治疗了 84 例对 IM 耐药的各期 CML 患者 (CP 40 例 , AP 10 例 , BC 23 例 , LBC/Ph+ ALL 11 例 ) 。 CP 患者 BMS354825 的剂量为 15 ～ 180 mg/ 日 , QD ，(治疗时间的中间值为 13 个月)，进展期患者剂量为 70 ～ 240 mg/ 日 , BID (治疗时间的中间值为 3 ～ 7 个月)。治疗效果： CP 患者中的 CHR 为 88% (35/40) ，主要细胞遗传学反应率( MCR )为 40% (16/40) ， CCR 为 33% (13/40) 。在 42 例进展期患者中， MHR AP 为 80% (8/10) ， BC 为 77% (17/22) ，急性淋巴细胞白血病恶性变患者( LBC )为 60% (6/10) 。 CHR 指标 AP 为 50% (5/10) ， BC 为 18% (4/22) ， LBC/Ph+ ALL 为 50% (5/10) ， 进展期总的 MCR 和 CCR 分别为 36% (15/42) 和 21% (9/42) 。治疗的不良反应主要是不可逆的骨髓抑制 (G3 ～ 4) ， 其中 CP 为 38% ； AP 为 70%; BC 和 LBC/ Ph 阳性 ALL 为 91% 。其它不良反应如恶心，呕吐，皮症，头痛，胸膜渗出等都很轻( G1 ～ 2 )，患者都可耐受，从以上结果可以看出 BMS354825 治疗进展期 IM 耐药 CML 和 ALL 患者的疗效明显优于 IM 。
根据 I 期临床试验的结果，对 AMN107 和 BMS354825 进行多中心，大样本的 II 期临床试验正在世界范围内进行。目前科学家们在 II 期实验中使用的计量比较一致，都是口服 70 mg/ 日 BID ，并根据病人的反应情况调整剂量在 40 ～ 100 mg/ 日 BID 之间。 治疗的初步结果(见表 1 )进一步证明 BMS354825 治疗进展期 IM 耐药 CML 和 ALL 患者的疗效。 BMS354825 的不良反应主要是明显的骨髓抑制。
表 1 BMS354825 治疗 CML 和 ALLIM 耐药患者 II 期临床实验初步结果 研究小组 病例数 治疗时间 ( 月 ) 治疗效果 白细胞减少 / 血小板减少 (G3-4) Susan Branford
(Australia/USA) CP(19), AP/BC(14) CP(12), AP/BC(5) CCR(CP/37%, AP/BC/43%) CP(38%), AP(70%) , BC(91%) Francois Guilhot
(France/USA) AP(35) AP(>6) AP(CHR/66%, CyR/54%) 46%/57% M. Talpaz
(USA/USA) BC(34) BC(>6) BC(CHR/82%, MCyR/39%) 59%/56% Andreas Hochhaus
(Germany/USA) CP(30) CP(>6) CP(CHR/87%, CyR/44%) 20%/20% Oliver G. Ottmann
(Germany/USA) LBC(28) LBC(2) LBC(CHR/46%, CyR/43%) 63%/58%
第二代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 AMN-107 和 BMS-354825 的临床研究代表了 CML 靶向治疗的最新进展。可以预见，随着 II 期、 III 期临床试验的完成，在不远的将来，进展期 IM 耐药 CML 患者的无病生存率将明显提高。
虽然 AMN-107 和 BMS-354825 对临床上大多数 IM 突变有效，但对 T315I 突变都无效。在 IM 继发耐药患者中， T315I 突变型约占的 20% ，但如果患者反复使用 AMN-107 和 BMS-354825 等第二代酪氨酸激酶抑制剂， T315I 突变所占的比例会进一步增加 [13] 。因此，开发针对 T315I 突变的 TK 抑制剂是第三代靶向治疗药物的目标。最近，美国 SGX 医药品公司的 Dr. Burley SK 等采用 FAST TM Fragment-Based Lead Discovery and Structure-Guided 方法开发出对野生型 Bcr-Abl 和四种常见突变如 T315I 、 Y253F 、 E255K 和 M351T 有效的化合物 [14] 。体外实验的结果表明，其对 T315I 的 EC 50 为 11nM 。进一步的体内实验正在进行中 。 美国 Onconova Therapeutics 公司开发了另一种称为 ON012380 的 Abl 激酶抑制剂。它与 IM 的作用点不同，不是竞争性抑制 Abl 激酶的 ATP 结合点，而是特异性的阻断 Bcr-Abl 激酶底物结合点 [15] 。因此，对 IM 耐药的突变不会对 ON012380 产生耐药性，而且由于 ON012380 与 IM 的作用点不同，两者有明显的协同作用。体外实验证明 ON012380 可抑制野生型和所有 IM 耐药的突变型，尤其是对 T315I 突变型， ON012380 的 IC 50 值小于 10 nM 。更有趣的是， ON012380 对 PDGFR 和 Src 家族成员 Lyn 也有明显的抑制作用， IC 50 约为 80 nM 。但对 c-Kit 激酶的抑制作用明显减弱， IC 50 为 446 nM 。动物实验也证实 ON012380 可明显抑制 32Dc13-T315I 细胞株在裸鼠体内的生长。而且，给与小鼠 300 mg/kg 剂量 ON012380 ，未见明显的毒副作用，说明 ON012380 是一较安全，理想的新药。目前， ON012380 还未进入临床试验，还需对其安全性，有效性和能否预防 IM 耐药性的产生作进一步的研究 [15] 。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 《女儿，爸爸要救你：一个白血病患者求医的生死实录》汪浙成.epub
- 白血病中医治验实录（高清版）.pdf
- 15-急性髓细胞型白血病基础及临床研究的回顾与展望.pdf
- 慢性粒细胞白血病治疗指南.pdf
- 现代名中医白血病治疗绝技.pdf
- 中枢神经系统白血病的早期诊断.pdf
- 大剂量Ara-c治疗复发白血病.pdf
- 日本慢性骨髄性白血病 _CML[2].pdf
- 白血病的胸部表现.pdf
- 《两个太阳》（电影《我们一起摇太阳》原著）.pdf .epub
- 急性髓性白血病治疗指南.pdf
- 白血病.pdf
- Imatinib治疗慢粒白血病的机制及临床2007年最新.pdf
- 日本慢性骨髄性白血病 _CML.pdf
- [现代名中医白血病治疗绝技].吴大真等.扫描版.pdf