弥漫性大B细胞淋巴瘤诊治进展
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参见附件(337kb)。
中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL )是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ，约占全部 NHL 的 30%~40% 。它可原发于淋巴结或结外器官和组织，也可从惰性淋巴瘤转化而来。 DLBCL 为非均质性疾病，在 REAL 和 WHO 分类中分为多种病理亚型，病理形态和免疫表型基本相同，但临床表现明显不同。病理形态学上存在多种变异型，但其治疗和预后无显著差别。
一、病理
DLBCL 在 Kiel 分类中属于中心母细胞、 B 免疫母细胞和 B 细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤。在工作分类中，属于弥漫性大细胞 ( 有裂或无裂 ) 或免疫母细胞型，偶属于弥漫性大小混合细胞型。在 REAL 和 WHO 分类中， DLBCL 包括三种病理亚型和六种变异型(表1)。
表1 DLBCL 病理亚型和形态变异型
病理亚型
u 原发纵隔(胸腺) B 细胞淋巴瘤
u 原发渗出性淋巴瘤
u 血管内大 B 细胞淋巴瘤 形态学变异
u 中心母细胞型
u 免疫母细胞型
u 间变性大B细胞型
u T 细胞 / 组织细胞富有型
u 浆母细胞型
u 淋巴瘤样肉芽肿型
DLBCL 病理形态上肿瘤细胞表现为大细胞，胞核大，两倍于小淋巴细胞淋巴瘤。大部分情况下，主要的肿瘤细胞和中心母细胞(大无裂细胞)或免疫母细胞相似，最常见的表现为中心母细胞样和免疫母细胞样混合。其它细胞类型包括大裂或多叶细胞、间变性大细胞，后者和 T/ 裸细胞来源间变性大细胞淋巴瘤相一致。某些 DLBCL 富有小的 T 细胞或组织细胞，在工作分类中属于弥漫性大小混合细胞型，它和 T 细胞淋巴瘤或淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似。
二、免疫表型和基因异常
DLBCL 的 B 细胞相关抗原 CD19 、 CD20 、 CD22 和 CD79a 阳性， SIg 和 CIg+/- ， CD45+/- ， CD5+/- ， CD10+/- 。 30% 的病人有 Bcl-2 基因重组 [Harris NL 1994] 。
根据基因分析结果， DLBCL 可分为两种或三种亚型：生发中心 B 细胞型 (GCB) 、激活外周血 B 细胞样型 (ABC) 和第 3 型。生发中心 B 细胞型的预后明显优于后两型。应用寡核苷酸阵列分析技术分析弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的基因图谱，可将 DLBCL 分为两个预后不同的群体： B 细胞受体调节信号、重要苏氨酸 / 丝氨酸磷酸化途径和凋亡相关基因高表达和低表达两组，高表达组病人预后不良。
Bcl-6 和 CD10 是生长中心 B 细胞的标记物，而 MUM1 主要表达于浆细胞和 B 细胞发育的晚期阶段，为非 GCB 的标志物。因此，应用免疫组化检测 CD10 、 Bcl-6 和 MUM1 表达，以诊断 DLBCL 的病理亚型：生长中心 B 细胞型和非生发中心型。 GCB 诊断标准为 CD10 阳性( CD10 或 MUM± )或 CD10 和 Bcl-6 共同阳性；如果 CD10 和 Bcl-6 均阴性，诊断为非 GCB 型。如果 Bcl-6 阳性而 CD10 阴性，根据 MUM1 表达决定亚型： MUM1 阳性为非 GCB ，阴性为 GCB 。应用免疫组化标准可以较准确地预测病人的预后。
P53 突变在 DLBCL 占 6%~33% ， P53 蛋白表达占 13%~70% 。
? 临床表现
DLBCL 是临床常见的 NHL ，可发生于任何年龄段，中位发病年龄 50~60 岁。男性略多于女性。 DLBCL 可原发于淋巴结，约占 60% ，也可原发于结外器官或组织，占 40% ，约 55% 的病人为临床 I~II 期。结内原发 DLBCL 常表现为淋巴结进行性肿大。 DLBCL 的临床病程为侵袭性，但部分病人可治愈，治疗后 CR 率达 67% 左右， 5 年生存率约为 44% 。虽然有几组研究证明免疫母细胞型的预后较其它亚型差，但其它临床研究未能得出相同的结论。
结外原发 DLBCL 常常表现为不同的生物学行为和临床特征，原发睾丸或中枢神经系统 DLBCL 的预后明显低于结内 DLBCL 。越来越多的研究证据表明，原发纵膈 B 细胞淋巴瘤是一种独立的疾病，有独特的免疫表型和临床表现，预后和 DLBCL 相似。
? 治疗
? I~II 期
REAL 和 WHO 淋巴瘤分类提出了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的诊断，从 1994 年应用至今有十余年，目前尚没有针对早期 DLBCL 综合治疗和单纯化疗或单纯放疗的随机对照研究。然而，已有多项随机研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 的化放疗综合治疗显著改善了病人的生存率。这些研究中包括了工作分类中的中高度恶性 NHL ，大部分病人为弥漫性大细胞淋巴瘤或 DLBCL 。综合治疗的原理和优势在于，全身化疗能有效地控制远处器官亚临床转移，而放疗能有效地控制局部复发。
1 .单纯放疗
放射治疗曾经是 I~II 期侵袭性 NHL 的主要治疗手段，单纯放疗可以治愈约 50% 的早期病人。放疗剂量为 35~50 Gy ，局部控制率达 90% 以上。表 2 总结了 I~II 期中高度恶性 NHL (大部分为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤)单纯放疗的疗效， 5~10 年生存率为 40%~60% ，但无病生存率仅为 31%~50% 。中国医学科学院应用单纯放疗治疗 84 例 I 期结内和结外 NHL ， 5 年总生存率达到 84% 。在韦氏环 NHL ， 34 例 I 期单纯放疗的 5 年生存率为 90% ， 100 例 II 期单纯放疗的 5 年生存率为 61% 。
表 2 I/II 期弥漫性大细胞淋巴瘤的单纯放疗临床 II 期结果(选择)
作者 时间 例数 分期 照射剂量 (Gy) CR(%) 5 年 PFS(%) 5 年 OS(%) 李晔雄等 2002 34
100 I
II 50 ( 中位 )
50 ( 中位 ) NA 90 (CSS)
61 (CSS) Chen 等 1979 53 I-II 35-45 37 59 Bush 等 1982 204 I-II 30-50 39 50 (10) Kaminski 等 a 1986 148 I-II 35-50 37 40 (10) Vaughan Hudson 等 1994 243 I 40 84 45 61 (10) Van der Maazen 等 1998 202 I-IE 36-40 47 43 Wylie 等 b 1998 81 I-II 6-40 72 31 33 Kamath 等 1999 92 I-II 30-50 50 ～ 60 王绿化等 2000 84 I C 45-55 84 Hayabuchi 等 2003 41 I-II 45 67 Spicer 等 2004 377 I-II 78 51 (10) ......
中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL )是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ，约占全部 NHL 的 30%~40% 。它可原发于淋巴结或结外器官和组织，也可从惰性淋巴瘤转化而来。 DLBCL 为非均质性疾病，在 REAL 和 WHO 分类中分为多种病理亚型，病理形态和免疫表型基本相同，但临床表现明显不同。病理形态学上存在多种变异型，但其治疗和预后无显著差别。
一、病理
DLBCL 在 Kiel 分类中属于中心母细胞、 B 免疫母细胞和 B 细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤。在工作分类中，属于弥漫性大细胞 ( 有裂或无裂 ) 或免疫母细胞型，偶属于弥漫性大小混合细胞型。在 REAL 和 WHO 分类中， DLBCL 包括三种病理亚型和六种变异型(表1)。
表1 DLBCL 病理亚型和形态变异型
病理亚型
u 原发纵隔(胸腺) B 细胞淋巴瘤
u 原发渗出性淋巴瘤
u 血管内大 B 细胞淋巴瘤 形态学变异
u 中心母细胞型
u 免疫母细胞型
u 间变性大B细胞型
u T 细胞 / 组织细胞富有型
u 浆母细胞型
u 淋巴瘤样肉芽肿型
DLBCL 病理形态上肿瘤细胞表现为大细胞，胞核大，两倍于小淋巴细胞淋巴瘤。大部分情况下，主要的肿瘤细胞和中心母细胞(大无裂细胞)或免疫母细胞相似，最常见的表现为中心母细胞样和免疫母细胞样混合。其它细胞类型包括大裂或多叶细胞、间变性大细胞，后者和 T/ 裸细胞来源间变性大细胞淋巴瘤相一致。某些 DLBCL 富有小的 T 细胞或组织细胞，在工作分类中属于弥漫性大小混合细胞型，它和 T 细胞淋巴瘤或淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似。
二、免疫表型和基因异常
DLBCL 的 B 细胞相关抗原 CD19 、 CD20 、 CD22 和 CD79a 阳性， SIg 和 CIg+/- ， CD45+/- ， CD5+/- ， CD10+/- 。 30% 的病人有 Bcl-2 基因重组 [Harris NL 1994] 。
根据基因分析结果， DLBCL 可分为两种或三种亚型：生发中心 B 细胞型 (GCB) 、激活外周血 B 细胞样型 (ABC) 和第 3 型。生发中心 B 细胞型的预后明显优于后两型。应用寡核苷酸阵列分析技术分析弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的基因图谱，可将 DLBCL 分为两个预后不同的群体： B 细胞受体调节信号、重要苏氨酸 / 丝氨酸磷酸化途径和凋亡相关基因高表达和低表达两组，高表达组病人预后不良。
Bcl-6 和 CD10 是生长中心 B 细胞的标记物，而 MUM1 主要表达于浆细胞和 B 细胞发育的晚期阶段，为非 GCB 的标志物。因此，应用免疫组化检测 CD10 、 Bcl-6 和 MUM1 表达，以诊断 DLBCL 的病理亚型：生长中心 B 细胞型和非生发中心型。 GCB 诊断标准为 CD10 阳性( CD10 或 MUM± )或 CD10 和 Bcl-6 共同阳性；如果 CD10 和 Bcl-6 均阴性，诊断为非 GCB 型。如果 Bcl-6 阳性而 CD10 阴性，根据 MUM1 表达决定亚型： MUM1 阳性为非 GCB ，阴性为 GCB 。应用免疫组化标准可以较准确地预测病人的预后。
P53 突变在 DLBCL 占 6%~33% ， P53 蛋白表达占 13%~70% 。
? 临床表现
DLBCL 是临床常见的 NHL ，可发生于任何年龄段，中位发病年龄 50~60 岁。男性略多于女性。 DLBCL 可原发于淋巴结，约占 60% ，也可原发于结外器官或组织，占 40% ，约 55% 的病人为临床 I~II 期。结内原发 DLBCL 常表现为淋巴结进行性肿大。 DLBCL 的临床病程为侵袭性，但部分病人可治愈，治疗后 CR 率达 67% 左右， 5 年生存率约为 44% 。虽然有几组研究证明免疫母细胞型的预后较其它亚型差，但其它临床研究未能得出相同的结论。
结外原发 DLBCL 常常表现为不同的生物学行为和临床特征，原发睾丸或中枢神经系统 DLBCL 的预后明显低于结内 DLBCL 。越来越多的研究证据表明，原发纵膈 B 细胞淋巴瘤是一种独立的疾病，有独特的免疫表型和临床表现，预后和 DLBCL 相似。
? 治疗
? I~II 期
REAL 和 WHO 淋巴瘤分类提出了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的诊断，从 1994 年应用至今有十余年，目前尚没有针对早期 DLBCL 综合治疗和单纯化疗或单纯放疗的随机对照研究。然而，已有多项随机研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 的化放疗综合治疗显著改善了病人的生存率。这些研究中包括了工作分类中的中高度恶性 NHL ，大部分病人为弥漫性大细胞淋巴瘤或 DLBCL 。综合治疗的原理和优势在于，全身化疗能有效地控制远处器官亚临床转移，而放疗能有效地控制局部复发。
1 .单纯放疗
放射治疗曾经是 I~II 期侵袭性 NHL 的主要治疗手段，单纯放疗可以治愈约 50% 的早期病人。放疗剂量为 35~50 Gy ，局部控制率达 90% 以上。表 2 总结了 I~II 期中高度恶性 NHL (大部分为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤)单纯放疗的疗效， 5~10 年生存率为 40%~60% ，但无病生存率仅为 31%~50% 。中国医学科学院应用单纯放疗治疗 84 例 I 期结内和结外 NHL ， 5 年总生存率达到 84% 。在韦氏环 NHL ， 34 例 I 期单纯放疗的 5 年生存率为 90% ， 100 例 II 期单纯放疗的 5 年生存率为 61% 。
表 2 I/II 期弥漫性大细胞淋巴瘤的单纯放疗临床 II 期结果(选择)
作者 时间 例数 分期 照射剂量 (Gy) CR(%) 5 年 PFS(%) 5 年 OS(%) 李晔雄等 2002 34
100 I
II 50 ( 中位 )
50 ( 中位 ) NA 90 (CSS)
61 (CSS) Chen 等 1979 53 I-II 35-45 37 59 Bush 等 1982 204 I-II 30-50 39 50 (10) Kaminski 等 a 1986 148 I-II 35-50 37 40 (10) Vaughan Hudson 等 1994 243 I 40 84 45 61 (10) Van der Maazen 等 1998 202 I-IE 36-40 47 43 Wylie 等 b 1998 81 I-II 6-40 72 31 33 Kamath 等 1999 92 I-II 30-50 50 ～ 60 王绿化等 2000 84 I C 45-55 84 Hayabuchi 等 2003 41 I-II 45 67 Spicer 等 2004 377 I-II 78 51 (10) ......
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