32-肾癌的分子靶向治疗药物研究.pdf
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参见附件(66kb)。
新 药 研 究 动 态
肾癌的分子靶向治疗药物研究
中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院 周爱萍 马建辉 孙燕
肾细胞癌对化放疗高度抗拒, 免疫治疗虽然是
转移性肾细胞癌传统的标准治疗, 但疗效十分有限。
惟一获美国 FDA 批准的高剂量 IL-2 ( 60 ～72 万
IU/ kg, iv, bolus, q8h) 一线治疗转移性肾细胞癌的
客观有效率为 15% ,中位生存时间 16. 3 个月, 虽然
2% ～3% 的患者可以获得长期缓解,但毒性严重,治疗相关的死亡率高达 4%。干扰素也常用于转移
性肾细胞癌的一线治疗, 但有效率只有 10% 左右,中位生存时间 8. 5 ～ 13 个月。转移性肾细胞癌一线
免疫治疗失败后在传统上更无标准和有效的二线治
疗, 中位肿瘤进展时间只有 2. 5 个月, 中位生存时间
小于 12 个月。
近年来, 随着对肿瘤分子病理机制的深入了解
和分子生物学技术的进步, 新的分子靶向药物不断
问世, 恶性肿瘤的治疗也随之进入了分子靶向时代。
靶向治疗已经在淋巴瘤、 乳腺癌、 肺癌和结直肠癌等
恶性肿瘤的治疗中取得了巨大成功。肾细胞癌是一
种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤, 针对这些
异常发病机制的靶向药物在肾细胞癌的治疗中也取
得了突破性的进展, 标志性事件是美国 FDA 分别于
2005 年 12 月和 2006 年 1 月批准了 sorafenib 和
sutent 用于治疗转移性肾细胞癌。本文综合阐述了
肾细胞癌分子靶向治疗的临床研究进展, 包括靶向
治疗实施的分子病理基础。
肾癌靶向治疗的分子病理基础
透明细胞癌是肾癌最常见的类型, 占 75% ～
85%。分子靶向治疗在肾透明细胞癌中的研究最
多, 这是因为肾透明细胞癌有独特的且已经被明确
的分子发病机理。与靶向治疗相关的肾透明细胞癌
的分子病理异常包括 VHL- HIF-α( 缺氧诱导因子
α ) -缺氧诱导基因调控通路的异常, EGFR 的高表达
和 PTEN 基因的失活。
VHL基因的失活是肾透明细胞癌特征性的异
常分子事件1, 2
, 约 50% ～80% 的散发性肾透明细胞
癌有 VHL 基因的突变或甲基化,而 VHL的突变、 甲
基化或杂合性缺失是导致 VHL 病遗传性肾癌的根
本原因。这一基因的失活导致了 VHL- HIF-α ( 缺氧
诱导因子 α ) -缺氧诱导基因调控通路的异常, 最终
引起肾癌的发生。其具体机理为: VHL基因的失活
造成了其降解 HIF-α( 缺氧诱导因子 α ) 功能的丧
失, 从而使机体内 HIF-α表达水平升高,而后者水平
的升高导致了其下游基因-缺氧诱导基因的大量表
达。缺氧诱导基因包括 VEGF, PDGF, TGFа , Glu-
T1, CAIX。TGF-α不仅是强烈的促有丝分裂因子,还能促进上皮细胞表达生长因子受体, 形成自分泌
循环, 促进组织上皮细胞的不断增殖。而 VEGF 和
PDGF 是最重要的促进血管内皮细胞增殖和血管形
成的因子。CAIX 在缺氧状态下能促进细胞的增殖。
因此, 这些基因过度表达促进了细胞的过度增殖和
新生血管的形成。在肾透明细胞癌中, HIF-α的表
达率为 75% ～100% 3
, VEGF 蛋白检出率 81% ～
100% 4。
研究还表明, 60% ～90% 的肾透明细胞癌高
表达 EGFR5。而 EGFR 的高表达与细胞的过度增殖
和自我修复有关。
此外, 肾透明细胞癌往往有 PTEN 基因的表达
下降。 PTEN是一个抑癌基因, 其正常生理功能是
1 6 1 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊新药研究动态
表1 肾癌分子靶向药物的分类和作用
药物及分类 作用靶点 特点 用法
EGFR 抑制剂
gefitinib, Iressa EGFR 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
erlotinib, TarcevaTm EGFR 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
lapatinib EGFR /HER2 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
C225, cetuximab EGFR 单克隆抗体 静脉
血管生成抑制剂
Bevacizumab, AvastinTM VEGF 单克隆抗体 静脉
PTK787 2 VEGFR-1, 2, 3 8 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
多靶点药物
sorafenib *
, Nexavar
Raf, VEGFR-2, PDGF , FLT3, KIT, 小分子丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂 口服
sunitinib *
, Sutent VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT 小分子酪氨酸激酶抑制剂 口服
mT OR 抑制剂
CCI-779, Temsirolimus mTOR Sirolimus ( 西罗莫司) 酯化物 m . 静脉
RADOO1 ^ mTOR 静脉
G-250 抑制剂
WX-G250, Rencarex G-250 抗原 单克隆抗体 静脉
ME K 抑制剂
CI-1040 3 MEK 口服
*
已被美国 FDA 批准用于治疗转移性肾细胞癌
抑制 PI3K 蛋白的活性。PTEN 基因表达的下降导
致 PI3K 活性的增加, 而后者活性的增加导致了
AKT和 mTOR( 哺乳动物雷帕霉素靶点) 信号传导
通路的过度激活。PI3K-AKT-mTOR 是多种细胞生
长因子共同的下游信号传导通路。在肾透明细胞
癌, mTOR 的过度表达又可进一步促进 HIF-α的表
达, 从另一途径导致了缺氧诱导基因的高表达6。
肾癌分子靶向药物的分类
靶向治疗是针对肾癌的分子病理异常而设计
的, 通过阻断或封闭肾癌发生发展过程中关键的生
长因子、 受体或激酶而起到稳定和调节细胞生长或
抑制新生血管的作用。靶向药物具有明确的作用靶
点, 有的作用于单一靶点,有的可同时作用于多个靶
点, 即多靶点药物。
肾癌靶向治疗的主要策略是纠正 VHL-HIFα-
缺氧诱导基因( VEGF, PDGF, TGF, CAIX) 调控链的
异常。目前已应用于临床的肾癌靶向药物多通过抑
制下游基因的功能而发挥抗肿瘤作用, 尚无针对
VHL基因( 即恢复其功能) 和 HIFα ( 抑制其功能) 的
靶向治疗手段。此外, 抑制 EGFR 的功能也是肾癌
靶向治疗采用的策略之一。
按作用 靶点 的不 同, 肾 癌靶 向药 物可 分为
EGFR 抑制剂, 单靶点的抗血管生成抑制剂, 多靶点
药物, mTOR 抑制剂, G-250 抑制剂、 MEK 抑制剂和
RAF-1 抑制剂, 见表 1。
肾癌分子靶向治疗的临床研究进展
多靶点药物
Sorafenib
sorafenib 是由 Bayer 和 ONYX 共同研发的一个
新颖的口服靶向抗肿瘤药物, 是近 10 多年来继 IL-2
后第一个被美国 FDA 批准用于治疗转移性肾透明
细胞癌的新药。sorafenib 具有双重的抗肿瘤作用:
在体外 sorafenib 是 RAF 激酶的强效抑制剂, 能抑制
RAS/RAF /ERK/MEK 信号传导通路 ......
肾癌的分子靶向治疗药物研究
中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院 周爱萍 马建辉 孙燕
肾细胞癌对化放疗高度抗拒, 免疫治疗虽然是
转移性肾细胞癌传统的标准治疗, 但疗效十分有限。
惟一获美国 FDA 批准的高剂量 IL-2 ( 60 ～72 万
IU/ kg, iv, bolus, q8h) 一线治疗转移性肾细胞癌的
客观有效率为 15% ,中位生存时间 16. 3 个月, 虽然
2% ～3% 的患者可以获得长期缓解,但毒性严重,治疗相关的死亡率高达 4%。干扰素也常用于转移
性肾细胞癌的一线治疗, 但有效率只有 10% 左右,中位生存时间 8. 5 ～ 13 个月。转移性肾细胞癌一线
免疫治疗失败后在传统上更无标准和有效的二线治
疗, 中位肿瘤进展时间只有 2. 5 个月, 中位生存时间
小于 12 个月。
近年来, 随着对肿瘤分子病理机制的深入了解
和分子生物学技术的进步, 新的分子靶向药物不断
问世, 恶性肿瘤的治疗也随之进入了分子靶向时代。
靶向治疗已经在淋巴瘤、 乳腺癌、 肺癌和结直肠癌等
恶性肿瘤的治疗中取得了巨大成功。肾细胞癌是一
种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤, 针对这些
异常发病机制的靶向药物在肾细胞癌的治疗中也取
得了突破性的进展, 标志性事件是美国 FDA 分别于
2005 年 12 月和 2006 年 1 月批准了 sorafenib 和
sutent 用于治疗转移性肾细胞癌。本文综合阐述了
肾细胞癌分子靶向治疗的临床研究进展, 包括靶向
治疗实施的分子病理基础。
肾癌靶向治疗的分子病理基础
透明细胞癌是肾癌最常见的类型, 占 75% ～
85%。分子靶向治疗在肾透明细胞癌中的研究最
多, 这是因为肾透明细胞癌有独特的且已经被明确
的分子发病机理。与靶向治疗相关的肾透明细胞癌
的分子病理异常包括 VHL- HIF-α( 缺氧诱导因子
α ) -缺氧诱导基因调控通路的异常, EGFR 的高表达
和 PTEN 基因的失活。
VHL基因的失活是肾透明细胞癌特征性的异
常分子事件1, 2
, 约 50% ～80% 的散发性肾透明细胞
癌有 VHL 基因的突变或甲基化,而 VHL的突变、 甲
基化或杂合性缺失是导致 VHL 病遗传性肾癌的根
本原因。这一基因的失活导致了 VHL- HIF-α ( 缺氧
诱导因子 α ) -缺氧诱导基因调控通路的异常, 最终
引起肾癌的发生。其具体机理为: VHL基因的失活
造成了其降解 HIF-α( 缺氧诱导因子 α ) 功能的丧
失, 从而使机体内 HIF-α表达水平升高,而后者水平
的升高导致了其下游基因-缺氧诱导基因的大量表
达。缺氧诱导基因包括 VEGF, PDGF, TGFа , Glu-
T1, CAIX。TGF-α不仅是强烈的促有丝分裂因子,还能促进上皮细胞表达生长因子受体, 形成自分泌
循环, 促进组织上皮细胞的不断增殖。而 VEGF 和
PDGF 是最重要的促进血管内皮细胞增殖和血管形
成的因子。CAIX 在缺氧状态下能促进细胞的增殖。
因此, 这些基因过度表达促进了细胞的过度增殖和
新生血管的形成。在肾透明细胞癌中, HIF-α的表
达率为 75% ～100% 3
, VEGF 蛋白检出率 81% ～
100% 4。
研究还表明, 60% ～90% 的肾透明细胞癌高
表达 EGFR5。而 EGFR 的高表达与细胞的过度增殖
和自我修复有关。
此外, 肾透明细胞癌往往有 PTEN 基因的表达
下降。 PTEN是一个抑癌基因, 其正常生理功能是
1 6 1 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊新药研究动态
表1 肾癌分子靶向药物的分类和作用
药物及分类 作用靶点 特点 用法
EGFR 抑制剂
gefitinib, Iressa EGFR 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
erlotinib, TarcevaTm EGFR 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
lapatinib EGFR /HER2 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
C225, cetuximab EGFR 单克隆抗体 静脉
血管生成抑制剂
Bevacizumab, AvastinTM VEGF 单克隆抗体 静脉
PTK787 2 VEGFR-1, 2, 3 8 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 口服
多靶点药物
sorafenib *
, Nexavar
Raf, VEGFR-2, PDGF , FLT3, KIT, 小分子丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂 口服
sunitinib *
, Sutent VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT 小分子酪氨酸激酶抑制剂 口服
mT OR 抑制剂
CCI-779, Temsirolimus mTOR Sirolimus ( 西罗莫司) 酯化物 m . 静脉
RADOO1 ^ mTOR 静脉
G-250 抑制剂
WX-G250, Rencarex G-250 抗原 单克隆抗体 静脉
ME K 抑制剂
CI-1040 3 MEK 口服
*
已被美国 FDA 批准用于治疗转移性肾细胞癌
抑制 PI3K 蛋白的活性。PTEN 基因表达的下降导
致 PI3K 活性的增加, 而后者活性的增加导致了
AKT和 mTOR( 哺乳动物雷帕霉素靶点) 信号传导
通路的过度激活。PI3K-AKT-mTOR 是多种细胞生
长因子共同的下游信号传导通路。在肾透明细胞
癌, mTOR 的过度表达又可进一步促进 HIF-α的表
达, 从另一途径导致了缺氧诱导基因的高表达6。
肾癌分子靶向药物的分类
靶向治疗是针对肾癌的分子病理异常而设计
的, 通过阻断或封闭肾癌发生发展过程中关键的生
长因子、 受体或激酶而起到稳定和调节细胞生长或
抑制新生血管的作用。靶向药物具有明确的作用靶
点, 有的作用于单一靶点,有的可同时作用于多个靶
点, 即多靶点药物。
肾癌靶向治疗的主要策略是纠正 VHL-HIFα-
缺氧诱导基因( VEGF, PDGF, TGF, CAIX) 调控链的
异常。目前已应用于临床的肾癌靶向药物多通过抑
制下游基因的功能而发挥抗肿瘤作用, 尚无针对
VHL基因( 即恢复其功能) 和 HIFα ( 抑制其功能) 的
靶向治疗手段。此外, 抑制 EGFR 的功能也是肾癌
靶向治疗采用的策略之一。
按作用 靶点 的不 同, 肾 癌靶 向药 物可 分为
EGFR 抑制剂, 单靶点的抗血管生成抑制剂, 多靶点
药物, mTOR 抑制剂, G-250 抑制剂、 MEK 抑制剂和
RAF-1 抑制剂, 见表 1。
肾癌分子靶向治疗的临床研究进展
多靶点药物
Sorafenib
sorafenib 是由 Bayer 和 ONYX 共同研发的一个
新颖的口服靶向抗肿瘤药物, 是近 10 多年来继 IL-2
后第一个被美国 FDA 批准用于治疗转移性肾透明
细胞癌的新药。sorafenib 具有双重的抗肿瘤作用:
在体外 sorafenib 是 RAF 激酶的强效抑制剂, 能抑制
RAS/RAF /ERK/MEK 信号传导通路 ......
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