细支气管肺泡癌184例临床分析
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参见附件(102KB)。
北京医学科学院协和医院 葛 楠 李龙芸 缪若羽
【摘要】研究背景与 目的 根据 WHO1999 年的定义，细支气管肺泡癌( bronchioloalveolar cell carcinoma ， BAC )是肺腺癌中的一个亚型，发病率明显上升，有独特的病理学、影像学特征，有报告提示使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )可使晚期 BAC 患者的完全缓解期延长。本研究探讨细支气管肺泡癌临床症状、误诊、病理类型、影像学特点、诊断、治疗模式及预后。 方法 用统计学方法回顾性分析北京协和医院 1990 年 1 月到 2005 年 12 月期间收治的 184 例细支气管肺泡癌的临床表现、误诊的特点，探讨支气管肺泡癌的治疗新模式及预后。 结果 本组病例占我院同期原发性支气管肺癌的 5.2 ( 184/3534 )，占我院同期肺腺癌的 14.5% ( 184/1265 )，男女之比 1:1.2 ，无症状体检发现者占 27.2% ， BAC 影像学的表现易被误诊为肺炎、肺结核、间质性肺病，误诊比例高达 41.9% ，综合治疗的疗效较单一治疗效果好。临床分期、病理类型、影像学特点、治疗模式是与生存期密切相关的因素。 结论 细支气管肺泡癌与其他非小细胞肺癌亚型相比有自己的特点， 经统计分析本组 BAC 女性较男性发病率高，病理类型主要为单纯的肺泡细胞癌( 47 例， 27.5% )、肺泡癌伴局部浸润( 71 例， 38.6% )、具有肺泡细胞癌特征的腺癌( 41 例， 22.3% ) 3 种，影像学上有浸润型(肺炎样、粟粒样)的特点，易被误诊。对 BAC 的治疗模式应以综合治疗(手术+术后放化疗+分子靶向治疗)为主。对分期晚不能手术的患者采取先化疗后表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )分子靶向治疗的序贯疗法显示良好的疗效，分析本组符合上述条件的 27 例病例，最长生存期为 97 个月，中位生存期为 25 个月。
【关键词】 细支气管肺泡癌； 治疗； 预后； 生存期
【 Abstract 】 Background & Objective Bronchioloalveolar cell carcinoma (BAC) was defined by the WHO in 1999 to be a subtype of pulmonary adenocarcinoma with unique pathologic and radiologic features. In recent years, there has been a profound increase in the incidence of BAC. It was reported that the complete response (CR) of some advanced BAC patients had been prolonged by the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). This study is intended to investigate the clinical characteristics and symptoms, misdiagnoses, pathology, radiology, diagnoses, modes of treatment and prognoses of BAC. Methods Retrospectively analyze the clinical data of 184 patients of BAC who were admitted by Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) from January, 1990 to December, 2005. Statistically Analyze the characteristics of the clinical symptoms and misdiagnoses, and investigate the new treatment modes and prognoses of BAC. Results The cases of this study account for 5.2% (184/3534) of primary bronchiogenic carcinomas and 14.5% (184/1265) of pulmonary adenocarcinomas that were admitted by PUMCH during the same period. The ratio of males to females is 1:1.24. 27.2% of the cases were discovered during health checkups, with no obvious symptoms. Because of its radiological features, BAC could easily be misdiagnosed as pneumonia, pulmonary tuberculosis or interstitial lung disease, and the ratio of the misdiagnosed cases is as high as 41.9%. The curative effect of combined-modality therapy is better than that of single therapy. The prognostic factors that are closely related to survival include the clinical stage, pathological type, radiological features and the mode of treatment. Conclusion Compared with other NSCLCs, BAC has distinctive characteristics. As the statistic analysis reveals, in this study group, the incidence of BAC in females is higher than males. The three major pathological types are pure BAC (47, 27.5%), BAC with focal invasion (71, 38.6%), and adenocarcinoma with BAC features (41, 22.3%). Those with a feature of infiltration (pneumonia-like or miliary pattern) by radiology are more likely to be misdiagnosed. The treatment mode of BAC should be based on combined-modality therapy, e.g., surgery + chemotherapy/ radiotherapy after surgery + molecular targeted therapy.For the advanced BAC patients who are not able to sustain surgery, the sequential therapy of first chemotherapy and then molecular targeted therapy, e.g., EGFR-TKI, has shown considerable effectiveness. In these 27 patients, the maximum survival is 97 months, and the medial survival is 25 months.
【 Key words 】 Bronchioloalveolar cell carcinoma; Treatment; Prognostic factors; Survival
根据 WHO 1999 年的定义，细支气管肺泡癌( bronchioloalveolar cell carcinoma ， BAC )是肺腺癌中的一个亚型，具有单纯细支气管肺泡生长模式，而没有基质、血管或胸膜侵犯。尽管 WHO 将其归为腺癌的一个亚型，但是与其他非小细胞肺癌( NSCLC )亚型相比， BAC 有着独特的病理学、影像学特征，但临床症状上并无显著不同之处，曾经认为咳大量泡沫样痰是 BAC 的显著特点之一，但特征性大量泡沫粘液痰一般出现在临床分期的晚期患者。近年来发达国家的一些研究资料提示， BAC 的发生率明显上升，尤其是在年轻不吸烟的女性中，而且绝大多数腺癌的增长来自 BAC 的增长，并且有一些报告提示使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )可使晚期 BAC 患者的完全缓解期延长。故本研究通过对 184 例细支气管肺泡癌的回顾性分析，希望进一步提高临床工作者对本病的认识，并对目前 BAC 的治疗和确定未来 BAC 的治疗方向能有所帮助。
一、资料与方法
(一)临床资料
收集北京协和医院 1990 年 1 月到 2005 年 12 月期间收治的 184 例细支气管肺泡癌的临床资料。
(二)临床分期
根据美国联合癌症分类委员会( AJCC )和国际抗癌联盟( UICC ) 2002 年制定的 TNM 分期及与临床分期关系的标准。
(三)随访
所有患者随访至 2006 年 3 月，中位随访时间为 19 月( 0~148 月)，生存期为患者诊断明确至由于任何原因死亡的时间或最后随访时间。
(四)统计方法
应用 SPSS13.0 统计软件进行统计分析，用 Kaplan - Meier 法进行生存分析，各组生存率比较用 Log-rank 分析，其中多因素对生存期的影响用 Cox Regression 进行分析， P <0.05 为有统计学差异，对生存率用 Life Tables 过程进行任意时间点的生存状况评价。
二、结果
(一)一般情况
本组病例占我院同期原发性支气管肺癌的 5.2% ( 184/3534 )，占我院同期肺腺癌的 14.5% ( 184/1265 )，男女之比 1:1.2 ，男性病人平均发病年龄为 60.5 岁，女性平均发病年龄为 56.3 岁。中位发病年龄 60 岁( 28 min ～ 83 岁 max )。无症状体检发现者占 27.2% ( 50/184 )。
(二)临床特点
1 .吸烟与 BAC 的关系
本组病例女性患者所占比例较男性患者高，其中吸烟 47 例，占 25.5% ( 47/184 )，不吸烟 116 例，占 63.0% ( 116/184 )，影响 BAC 发生可能更多的是环境因素而不是吸烟。但是本组病例女性患者所占比例较男性患者高，此因素也应考虑。经统计学分析吸烟与否与生存期无显著差异( P =0.1506 )，生存曲线见图 1 。
图 1 BAC 吸烟 / 不吸烟患者生存曲线
注： 1 -吸烟， 2 -不吸烟， 3 -不详
2 .误诊
由于 BAC 在影像学上的表现多样性，易被误诊，本组病例中误诊为肺炎的 54 例(已抗炎治疗)；误诊为肺结核的 33 例(已抗痨治疗)；误诊为肺炎和肺结核 11 例(两种治疗措施先后进行)；误诊为间质性肺病 6 例(曾用激素治疗)；误诊为支气管炎 3 例；误诊为肺泡蛋白沉积症 1 例(并作全肺灌洗术)，误诊为支气管哮喘 1 例。误诊比例高达 41.8% ( 77/184 )。该组被误诊病例( 77 例)从发病到确诊的中位时间为 4 个月( 1 ～ 192 个月)。
3 .临床症状
BAC 的病灶位于肺的外周部时可以长期无症状。咳大量泡沫样痰曾经被认为是 BAC 的显著特点之一，但特征性大量泡沫粘液痰并不多见。常见症状为咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、痰中带血丝或咯血等，晚期及弥漫型可有进行性呼吸困难等症状，但以上症状均无特异性。本组患者就诊时临床症状多样，主要表现为干咳、咳嗽咳痰(少数病例有大量泡沫样痰)、咯血(血丝痰或痰中带血)、胸痛、发热、呼吸困难。详细情况见表 1 。
表 1 BAC 临床表现
症状 例数( % ) 咳嗽咳痰 96 ( 52.2 ) 胸痛 40 ( 21.7 ) 发热 29 ( 15.8 ) 咯血 27 ( 14.7 ) 呼吸困难 25 ( 13.6 ) 干咳 19 ( 10.3 ) 咳大量泡沫样痰 17 ( 9.2 ) 4 .诊断方法
本组病例中，经术后病理确诊 148 例( 80.4% )，经 TBLB 确诊 16 例( 8.7% )， CT 引导下肺活检 13 例( 7.1% )，痰细胞学确诊 16 例( 8.7% )，胸水找瘤细胞阳性 3 例( 1.6% )，骨活检证实 BAC 骨转移 1 例，锁骨上淋巴结活检+痰细胞学确诊 1 例。除了术后病理证实 BAC 诊断，目前临床上多选择经皮肺穿刺活检( TTNB )、经纤支镜肺活检( TBLB )和开胸活检。 CT 引导下 TTNB 是一项非常好的诊断方法，其正确率可达 74 % ～ 99 % 。由于 BAC 起源于肺的周边部，纤支镜检查对周边较小的病灶诊断意义不大，仅为 10% 。但 TBLB 对于大的中心型病灶意义较大，且深部经纤支镜刷检灌洗液细胞学检查有助于 BAC 的诊断。小切口开胸肺活检或胸腔镜活检取材满意，采用局麻比较安全，手术简便，损伤较小，不失为一种较好的诊断方法。
5 .诊断时远处器官受累情况......（后略) ......
北京医学科学院协和医院 葛 楠 李龙芸 缪若羽
【摘要】研究背景与 目的 根据 WHO1999 年的定义，细支气管肺泡癌( bronchioloalveolar cell carcinoma ， BAC )是肺腺癌中的一个亚型，发病率明显上升，有独特的病理学、影像学特征，有报告提示使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )可使晚期 BAC 患者的完全缓解期延长。本研究探讨细支气管肺泡癌临床症状、误诊、病理类型、影像学特点、诊断、治疗模式及预后。 方法 用统计学方法回顾性分析北京协和医院 1990 年 1 月到 2005 年 12 月期间收治的 184 例细支气管肺泡癌的临床表现、误诊的特点，探讨支气管肺泡癌的治疗新模式及预后。 结果 本组病例占我院同期原发性支气管肺癌的 5.2 ( 184/3534 )，占我院同期肺腺癌的 14.5% ( 184/1265 )，男女之比 1:1.2 ，无症状体检发现者占 27.2% ， BAC 影像学的表现易被误诊为肺炎、肺结核、间质性肺病，误诊比例高达 41.9% ，综合治疗的疗效较单一治疗效果好。临床分期、病理类型、影像学特点、治疗模式是与生存期密切相关的因素。 结论 细支气管肺泡癌与其他非小细胞肺癌亚型相比有自己的特点， 经统计分析本组 BAC 女性较男性发病率高，病理类型主要为单纯的肺泡细胞癌( 47 例， 27.5% )、肺泡癌伴局部浸润( 71 例， 38.6% )、具有肺泡细胞癌特征的腺癌( 41 例， 22.3% ) 3 种，影像学上有浸润型(肺炎样、粟粒样)的特点，易被误诊。对 BAC 的治疗模式应以综合治疗(手术+术后放化疗+分子靶向治疗)为主。对分期晚不能手术的患者采取先化疗后表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )分子靶向治疗的序贯疗法显示良好的疗效，分析本组符合上述条件的 27 例病例，最长生存期为 97 个月，中位生存期为 25 个月。
【关键词】 细支气管肺泡癌； 治疗； 预后； 生存期
【 Abstract 】 Background & Objective Bronchioloalveolar cell carcinoma (BAC) was defined by the WHO in 1999 to be a subtype of pulmonary adenocarcinoma with unique pathologic and radiologic features. In recent years, there has been a profound increase in the incidence of BAC. It was reported that the complete response (CR) of some advanced BAC patients had been prolonged by the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). This study is intended to investigate the clinical characteristics and symptoms, misdiagnoses, pathology, radiology, diagnoses, modes of treatment and prognoses of BAC. Methods Retrospectively analyze the clinical data of 184 patients of BAC who were admitted by Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) from January, 1990 to December, 2005. Statistically Analyze the characteristics of the clinical symptoms and misdiagnoses, and investigate the new treatment modes and prognoses of BAC. Results The cases of this study account for 5.2% (184/3534) of primary bronchiogenic carcinomas and 14.5% (184/1265) of pulmonary adenocarcinomas that were admitted by PUMCH during the same period. The ratio of males to females is 1:1.24. 27.2% of the cases were discovered during health checkups, with no obvious symptoms. Because of its radiological features, BAC could easily be misdiagnosed as pneumonia, pulmonary tuberculosis or interstitial lung disease, and the ratio of the misdiagnosed cases is as high as 41.9%. The curative effect of combined-modality therapy is better than that of single therapy. The prognostic factors that are closely related to survival include the clinical stage, pathological type, radiological features and the mode of treatment. Conclusion Compared with other NSCLCs, BAC has distinctive characteristics. As the statistic analysis reveals, in this study group, the incidence of BAC in females is higher than males. The three major pathological types are pure BAC (47, 27.5%), BAC with focal invasion (71, 38.6%), and adenocarcinoma with BAC features (41, 22.3%). Those with a feature of infiltration (pneumonia-like or miliary pattern) by radiology are more likely to be misdiagnosed. The treatment mode of BAC should be based on combined-modality therapy, e.g., surgery + chemotherapy/ radiotherapy after surgery + molecular targeted therapy.For the advanced BAC patients who are not able to sustain surgery, the sequential therapy of first chemotherapy and then molecular targeted therapy, e.g., EGFR-TKI, has shown considerable effectiveness. In these 27 patients, the maximum survival is 97 months, and the medial survival is 25 months.
【 Key words 】 Bronchioloalveolar cell carcinoma; Treatment; Prognostic factors; Survival
根据 WHO 1999 年的定义，细支气管肺泡癌( bronchioloalveolar cell carcinoma ， BAC )是肺腺癌中的一个亚型，具有单纯细支气管肺泡生长模式，而没有基质、血管或胸膜侵犯。尽管 WHO 将其归为腺癌的一个亚型，但是与其他非小细胞肺癌( NSCLC )亚型相比， BAC 有着独特的病理学、影像学特征，但临床症状上并无显著不同之处，曾经认为咳大量泡沫样痰是 BAC 的显著特点之一，但特征性大量泡沫粘液痰一般出现在临床分期的晚期患者。近年来发达国家的一些研究资料提示， BAC 的发生率明显上升，尤其是在年轻不吸烟的女性中，而且绝大多数腺癌的增长来自 BAC 的增长，并且有一些报告提示使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI )可使晚期 BAC 患者的完全缓解期延长。故本研究通过对 184 例细支气管肺泡癌的回顾性分析，希望进一步提高临床工作者对本病的认识，并对目前 BAC 的治疗和确定未来 BAC 的治疗方向能有所帮助。
一、资料与方法
(一)临床资料
收集北京协和医院 1990 年 1 月到 2005 年 12 月期间收治的 184 例细支气管肺泡癌的临床资料。
(二)临床分期
根据美国联合癌症分类委员会( AJCC )和国际抗癌联盟( UICC ) 2002 年制定的 TNM 分期及与临床分期关系的标准。
(三)随访
所有患者随访至 2006 年 3 月，中位随访时间为 19 月( 0~148 月)，生存期为患者诊断明确至由于任何原因死亡的时间或最后随访时间。
(四)统计方法
应用 SPSS13.0 统计软件进行统计分析，用 Kaplan - Meier 法进行生存分析，各组生存率比较用 Log-rank 分析，其中多因素对生存期的影响用 Cox Regression 进行分析， P <0.05 为有统计学差异，对生存率用 Life Tables 过程进行任意时间点的生存状况评价。
二、结果
(一)一般情况
本组病例占我院同期原发性支气管肺癌的 5.2% ( 184/3534 )，占我院同期肺腺癌的 14.5% ( 184/1265 )，男女之比 1:1.2 ，男性病人平均发病年龄为 60.5 岁，女性平均发病年龄为 56.3 岁。中位发病年龄 60 岁( 28 min ～ 83 岁 max )。无症状体检发现者占 27.2% ( 50/184 )。
(二)临床特点
1 .吸烟与 BAC 的关系
本组病例女性患者所占比例较男性患者高，其中吸烟 47 例，占 25.5% ( 47/184 )，不吸烟 116 例，占 63.0% ( 116/184 )，影响 BAC 发生可能更多的是环境因素而不是吸烟。但是本组病例女性患者所占比例较男性患者高，此因素也应考虑。经统计学分析吸烟与否与生存期无显著差异( P =0.1506 )，生存曲线见图 1 。
图 1 BAC 吸烟 / 不吸烟患者生存曲线
注： 1 -吸烟， 2 -不吸烟， 3 -不详
2 .误诊
由于 BAC 在影像学上的表现多样性，易被误诊，本组病例中误诊为肺炎的 54 例(已抗炎治疗)；误诊为肺结核的 33 例(已抗痨治疗)；误诊为肺炎和肺结核 11 例(两种治疗措施先后进行)；误诊为间质性肺病 6 例(曾用激素治疗)；误诊为支气管炎 3 例；误诊为肺泡蛋白沉积症 1 例(并作全肺灌洗术)，误诊为支气管哮喘 1 例。误诊比例高达 41.8% ( 77/184 )。该组被误诊病例( 77 例)从发病到确诊的中位时间为 4 个月( 1 ～ 192 个月)。
3 .临床症状
BAC 的病灶位于肺的外周部时可以长期无症状。咳大量泡沫样痰曾经被认为是 BAC 的显著特点之一，但特征性大量泡沫粘液痰并不多见。常见症状为咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、痰中带血丝或咯血等，晚期及弥漫型可有进行性呼吸困难等症状，但以上症状均无特异性。本组患者就诊时临床症状多样，主要表现为干咳、咳嗽咳痰(少数病例有大量泡沫样痰)、咯血(血丝痰或痰中带血)、胸痛、发热、呼吸困难。详细情况见表 1 。
表 1 BAC 临床表现
症状 例数( % ) 咳嗽咳痰 96 ( 52.2 ) 胸痛 40 ( 21.7 ) 发热 29 ( 15.8 ) 咯血 27 ( 14.7 ) 呼吸困难 25 ( 13.6 ) 干咳 19 ( 10.3 ) 咳大量泡沫样痰 17 ( 9.2 ) 4 .诊断方法
本组病例中，经术后病理确诊 148 例( 80.4% )，经 TBLB 确诊 16 例( 8.7% )， CT 引导下肺活检 13 例( 7.1% )，痰细胞学确诊 16 例( 8.7% )，胸水找瘤细胞阳性 3 例( 1.6% )，骨活检证实 BAC 骨转移 1 例，锁骨上淋巴结活检+痰细胞学确诊 1 例。除了术后病理证实 BAC 诊断，目前临床上多选择经皮肺穿刺活检( TTNB )、经纤支镜肺活检( TBLB )和开胸活检。 CT 引导下 TTNB 是一项非常好的诊断方法，其正确率可达 74 % ～ 99 % 。由于 BAC 起源于肺的周边部，纤支镜检查对周边较小的病灶诊断意义不大，仅为 10% 。但 TBLB 对于大的中心型病灶意义较大，且深部经纤支镜刷检灌洗液细胞学检查有助于 BAC 的诊断。小切口开胸肺活检或胸腔镜活检取材满意，采用局麻比较安全，手术简便，损伤较小，不失为一种较好的诊断方法。
5 .诊断时远处器官受累情况......（后略) ......
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