来自2006年TCT会议的重要结论:药物洗脱支架使患者受益更大
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在本次TCT大会上,有关支架血栓形成,特别是药物洗脱支架(DES)是否增加血栓形成的问题成为了最热门话题。令人欣慰的是,通过科学、细致地荟萃分析目前所公布的关于DES的随机临床试验的数据,我们发现,DES没有增加血栓的发生。采用重新定义进行分析,我们认识到,支架血栓问题是DES和裸金属支架(BMS)共同面临的难题。如果权衡获益与风险比,以及采用DES被批准的适应证,置入DES会使患者更加受益。
一、荟萃分析数据显示,DES没有增加血栓形成
来自美国心血管研究基金会(CRF)的现任主席,哥伦比亚大学心脏中心的Gregg W. Stone教授,荟萃分析了有关西罗莫司(雷帕霉素)洗脱支架(Cypher,Cordis公司/美国强生)的重要研究,包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS等。首先,他强调上述临床试验的数据由CRF从Cordis公司/美国强生处获得,并得到许可进行独立的、不受限制的、由医生指导并由CRF专职统计师进行的分析。其次,某些特定分析在回顾数据之前已经设计完成。其中,安全性指标主要包括死亡(全因、心脏性和非心脏性),心肌梗死(所有心梗、Q波心梗和非Q波心梗),死亡和心梗,心脏性死亡和心梗,死亡和Q波心梗,支架血栓等;有效性指标为靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建(TVR)。最后,随访区间为0~30天、≥30天、30天~1年及1年到最后随访(最长随访4年)。采用Kaplan-Meier分析方法,最大限度地使用随访中的各种信息,与时序检验相比较。
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该研究比较了置入Cypher和置入BMS在随访4年中不发生事件的情况。4项试验共入选1748例患者。研究提示,Cypher与BMS在下列事件发生率中没有显著性差异:不发生支架血栓[Cypher 98.8%(10个事件) 对BMS 99.4%(5个事件)],心梗[93.6%(55个事件)对93.8%(53个事件)],全因死亡[93.3%(57个事件) 对 94.8%(44个事件)],心脏性死亡[96.5%(29个事件) 对 97.4%(22个事件)]和非心脏性死亡[96.7%(28个事件)对97.3%(22个事件)](表1)。
分析复合终点结果发现,Cypher与BMS在死亡或心梗[Cypher 88.4%(100个事件) 对 BMS 89.7%(88个事件)],死亡或Q波心梗[91.8%(70个事件) 对 93.7%(53个事件)],心脏性死亡或心梗[ 91.2%(75个事件)对 91.9%(69个事件)]等无事件生存率上亦没有显著性差异。
从分析有效性指标来看,与BMS相比,无论是缺血驱使的TLR率(Cypher 7.8% 对 BMS 23.6%,P<0.0001)还是TVR率(12.1%对27.5%,P<0.0001),Cypher均具有明显优势。
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在支架血栓方面,<30天(0.5%对0)、≥30天(0.7%对0.5%)、30天~1年(0.1%对0.6%)的各亚组显示,Cypher与BMS没有显著性差异。值得注意的是,在支架置入1年后,Cypher支架组和BMS组事件发生率存在差异[0.6%(5个事件)和0(P=0.025)]。
Stone教授总结说,来自此项独立进行,由医师指导的真实荟萃分析Cypher的4项主要试验结果显示,对于自体冠脉的原发病变,血管直径在2.5~3.5 mm,长度小于30 mm,与BMS相比,以聚合物为基础的Cypher支架没有显著增加支架血栓的发生,仅小幅增加晚期支架血栓的发生,1~4年发生率增加0.6%,平均每年为0.2%。在随访的任何阶段,从发生死亡或心梗的可能性来看,Cypher与BMS均没有显著性差异。Cypher显著降低了TLR或TVR。
随后,CRF的创始人之一,Martin Leon教授同样精彩、全面地回顾了紫杉醇洗脱支架相关数据的荟萃分析结果,提示在1~2年期间,患者不发生支架血栓的曲线发生率分离。但是,到4年时,两种支架血栓发生却没有显著性差异(紫杉醇洗脱支架20个事件对BMS 14个事件)。
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荟萃分析指标包括不发生全因死亡、心脏性死亡、非心脏性死亡、死亡或心梗、心脏性死亡或心梗、死亡或Q波心梗等,紫杉醇洗脱支架和BMS没有显著性差异。
二、根据重新定义,DES和BMS均增加事件发生率
来自哈佛大学临床研究院、杜克大学、CRF、欧洲的主要研究者,以及美国FDA和厂商代表,共同参与了支架血栓重新定义的制定。来自哈佛医学院的Donald E. Cutlip教授根据这个新的定义,将有关Cypher支架的数据重新进行了调整后的汇总分析。其研究结果显示,BMS与DES均增加了事件发生率。
支架血栓的重新定义包括3个标准定义,即:确定的/被证实的血栓(急性冠脉综合征,以及造影确定的血栓/闭塞,或者病理学确定的急性血栓形成);很可能的血栓(30天内出现不能解释的死亡和没有造影确定血栓形成的靶血管心梗,或者其他“肇事”病变);可能的血栓(30天后出现不能解释的死亡)。
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新定义还对发生事件的时间进行了重新分类和定义:早期事件(包括24小时内的急性事件和1~30天的亚急性事件)、晚期事件(30天至1年的事件)和非常晚期的事件(大于1年的事件)。
Cutlip教授荟萃分析Cypher的临床试验同样主要来自RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS等4项试验。一个独立的委员会重新回顾了试验中所报告的死亡,任何导致CK-MB升高的心梗,以及任何造影提示的血栓或闭塞。所有事件均按照新的定义进行重新裁定。任何在支架血栓形成之前的TLR也被记录。
根据重新定义,Cypher支架和BMS导致的事件发生率均增加。根据4年末的随访数据,按照原试验设计的定义,Cypher组与BMS组的支架血栓复合发生率较低,没有显著性差异(1.2%对0.6%);但是采用新定义,二者之间虽然仍没有显著性差异,但支架血栓复合发生率增加(3.5%对3.3%)。
通过详细分析血栓发生不同时间的数据发现,与Cypher(n=878)相比,在早期血栓[4例(0.5%)对3例(0.3%)]、晚期血栓[2例(0.2%)对 11例(1.3%)]和非常晚期血栓[23例(2.8%)对14例(1.7%)]方面,BMS(n=870)具有导致更多晚期血栓发生的趋势(表2)。
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根据重新定义,确定的或很可能的支架血栓发生率,两组没有显著性差异(Cypher 1.5%对BMS 1.7%)。
Cutlip教授进一步分析到,入选的878例置入Cypher的患者中,75例(8.6%)发生TLR,支架血栓发生为0;而未发生TLR的803例患者中,却有29例(3.8%)发生支架血栓。入选的870例置入BMS的患者中,发生TLR者明显增加(259例,29.8%),且10例(4.0%)发生支架血栓。同时,在非TLR组也有18例(3.1%)发生支架血栓。
在原发支架血栓方面,Cypher组29例发生,其中23例为非常晚期支架血栓;BMS组18例发生,大多为晚期支架血栓。随着BMS组TLR的增加,引起所谓的“TLR效应”,即因TLR而导致晚期支架血栓(2例)和非常晚期支架血栓(8例)发生。也就是BMS增加了10例支架血栓的发生,这种情况也是之前的研究没有引起注意的现象。
Cutlip教授指出,BMS在置入早期直到2年,都显示明显的危害,而DES在置入1年后成比例地增加了事件的发生率,4年时两种支架的事件率就相似了。增长的事件数主要来自增加的“可能”支架血栓数,即DES 25个新事件(30天以后)中的16个,BMS 25个新事件(30天以后)中的13个。
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Cutlip教授最后总结说,汇总分析4年中任何定义支架血栓发生,或者确定以及可能支架血栓发生的数据,Cypher与BMS的血栓发生没有显著性差异。如果从机械学角度来分析存在差别的原因,可能与再狭窄相关,这也是为什么Cypher与BMS发生支架血栓的时间不一致的答案。Cypher支架发生非常晚的确定或者很可能的原发血栓的几率似乎更高。但是,将发生TLR后发生的支架血栓加入进行分析后,支架血栓发生率就变得均衡了。
Cutlip教授同时还分析了Endeavor支架的数据,根据重新定义,在随访3年多的时间内,按比例增加的事件更多发生在BMS组,事件发生率有显著性差异(Endeavor 1.0% 对BMS 3.3%,P=0.01)。
Endeavor支架增加的事件主要是可能的事件,包括,增加了30天后的5个事件(来自1318例患者)。BMS组增加30天后6个事件(来自594例患者)。根据重新分类后,TLR血栓形成在两组均增加。
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Cutlip教授认为,所有增加的事件大多因为增加了非常晚期的“可能”事件,而确定的或很可能的事件数与最初的试验设计时相似,Endeavor支架具有降低的趋势。
如何正确看待DES在冠脉介入治疗中的地位,是所有心脏病学医生所面临的重要问题。如果在衡量了DES所面临的风险和可能的受益后,我们发现“天平”已经明显倾向于DES带来更多的益处。我们可以假设,DES减少了再狭窄,随之也减少了与再狭窄相关的心梗,而心梗的减少很可能减少了晚期支架血栓的形成。但是,我们也不能忽视晚期支架血栓的可能性,这可能与血管内皮对聚合物或药物的慢性炎症反应或高敏反应,支架置入后的不能完全再内皮化,支架晚期的贴壁不良等因素相关。所以,坚持长期的抗血小板治疗非常重要。正如Martin Leon 教授所说,“药物洗脱支架带来的益处比风险更大,我们不会再回到裸金属支架时代了”。, http://www.100md.com