塞来昔布治疗急性疼痛的研究进展
急性疼痛不仅给患者带来痛苦,还给其带来严重的心理及生理损伤,增加并发症的发生率,延长恢复时间,增加医疗费用。随着镇痛研究的发展,急性疼痛已经从以往的保守治疗改为积极主动治疗。
急性疼痛治疗发展方向
国际疼痛研究协会(IASP)对急性疼痛的定义为:最近产生并可能持续较短时间的疼痛。随着镇痛技术的发展,对急性疼痛的治疗已经从既往的保守治疗改为积极主动治疗。保守治疗的方法往往是在患者已不能忍受疼痛时,根据患者的需要肌注或静注镇痛药物,而积极主动的治疗则包括患者自控镇痛、硬膜外镇痛和连续神经阻滞镇痛等。目前,对急性疼痛采用多模式镇痛和超前镇痛疗法,提倡联合多种药物镇痛,同时强调在手术前预防疼痛的发生,并减轻或预防术后超敏状态的形成。
多模式镇痛 就是联合应用不同作用机制的多种镇痛药物或采用机制不同的多种镇痛措施,以达到更好的镇痛效果,同时将副作用减至最小,这代表着术后镇痛技术的主要发展方向。通过联合应用阿片类药物、区域阻滞药和非类固醇类抗炎药(NSAID),可在减弱中枢神经系统接收到的疼痛信号的同时,抑制外周疼痛信号的发生。
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超前镇痛 是指在伤害性刺激作用于机体前采取一定措施,防止神经中枢敏感化,减少或消除伤害引发的疼痛[1],可避免中枢神经系统过度兴奋,从而减少术后镇痛药用量,抑制神经可塑性的形成[2]。
阿片类药物镇痛效果确切,但会引发恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、肠蠕动减慢等多种不良反应,限制了其应用。传统NSAID可将镇痛效果维持至术后炎症阶段[3],但因其会无选择地抑制环氧合酶(COX)-1和COX-2,因此会在发挥抗炎、镇痛作用的同时,诱发消化道溃疡、血小板功能异常和肾脏功能损害等不良反应。塞来昔布(西乐葆®)为选择性COX-2抑制剂,其较传统NSAID的胃肠道安全性更好,对血小板功能的影响轻微,不影响出血时间[4]。已有多项研究显示,使用塞来昔布不增加术中出血量,也不影响骨愈合[5]。
塞来昔布:中枢、外周双重镇痛
手术或创伤等组织损伤会导致炎性介质释放,从而激活外周伤害感受器,后者被激活后,伤害性信号便会经脊髓上行传导束传至丘脑和大脑皮层,这些信号在中枢进行整合后就会使人产生疼痛感觉。中枢神经系统又经下行传导通路对疼痛进行调控[6]。阿片类药物可与位于脊髓后角胶状质感觉神经元上的阿片受体结合,阻止疼痛信号传入脑内。而塞来昔布则通过抑制外周和中枢COX-2的表达抑制痛觉超敏,发挥双重镇痛作用[7](图1)。
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外周 外周组织损伤后,炎症会诱导COX-2的生成,花生四烯酸会在COX-2的作用下生成前列腺素。前列腺素的增加会激活外周伤害感受器,使其发生一系列改变,从而使伤害感受器的兴奋阈值降低,对外来伤害性刺激和无害刺激的敏感性增加。塞来昔布在外周抑制COX-2,从而抑制导致疼痛的炎症因子的产生,并抑制外周痛觉超敏。
中枢 损伤部位的信号经体液直接传导至中枢神经系统,诱导中枢COX-2表达上调,诱发中枢痛觉超敏。塞来昔布可降低中枢COX-2介导的炎症反应,提高痛阈,抑制疼痛感觉的产生。
塞来昔布与阿片类药物协同作用并降低不良反应
塞来昔布抑制外周和中枢的COX-2,与阿片类药物分别作用于疼痛产生的不同环节,具有协同镇痛作用,并可降低阿片类药物的用量及不良反应。
镇痛效果更好 Ekman等[8]在美国进行的多中心随机双盲研究,将200例欲接受经膝关节镜半月板切除术的患者分入两组:塞来昔布组患者在术前1小时服用塞来昔布400 mg,术后按需服用200 mg/次;对照组则服用安慰剂。两组患者术后每4~6小时均按需服用阿片类药物。最终进入疗效分析的塞来昔布组有80例,安慰剂组有86例。结果显示,塞来昔布组患者术后8~12小时关节屈曲90度时的疼痛评分显著低于安慰剂组(图2),这表明围手术期使用塞来昔布可有效防治术后疼痛[4]。
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图2 塞来昔布组术后8~12小时关节屈曲90度时的疼痛程度显著低于安慰剂组
降低阿片类药物用量及副作用 Ekman等的研究还对术后阿片类药物的用量进行了评估,结果显示,服用塞来昔布可显著减少患者阿片类药物(二氢可待因酮5 mg+对乙酰氨基酚 500 mg)用量(4.6片对3.6片,P<0.05),这表明塞来昔布可与阿片类药物合用,通过不同镇痛机制产生协同作用,从而减少阿片类药物的用量。Malan等[9]在美国进行的大型试验表明,使用COX-2抑制剂后,阿片类药物相关不良反应(发热和呕吐)的发生率显著降低(图3)。
减少慢性疼痛 若延迟对急性疼痛症状的治疗,则可能引发不可逆的慢性疼痛病程,从而导致病情复杂化,甚至难以治愈。2006年美国Reuben等[6] 报告了一项前瞻性随机双盲研究结果。研究纳入了80例准备接受脊柱融合术的患者,入组标准为:年龄≥18岁,体重>40 kg。研究过程中可用PCA装置给予吗啡。患者被随机分为2组:塞来昔布组(40例)患者在麻醉诱导前1小时口服塞来昔布400 mg,术后前5天每12小时口服200 mg;安慰剂组(40例)患者以同样方式接受口服安慰剂治疗。术后24小时停用吗啡,改用对乙酰氨基酚和羟考酮。研究者比较术后1~5天的平均疼痛评分,并随访1年。术后1年随访结果显示,塞来昔布组患者供骨区慢性疼痛的发生率较安慰剂组低74%(图4)。
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图4 塞来昔布可降低慢性疼痛发生危险
单用塞来昔布亦可显著缓解急性疼痛
除与阿片类药物联用时可表现出良好的镇痛效果外,单独使用塞来昔布治疗包括中小型手术所致疼痛在内的各种急性疼痛也可使患者获得较好的疗效。
踝关节扭伤 这些患者除会出现急性疼痛症状外,还常伴局部出血和肿胀,因此需选择对凝血功能没有影响的药物进行镇痛。Ekman等[10]在美国进行的一项前瞻性随机双盲研究,共纳入445例踝扭伤的患者,研究者将他们随机分入塞来昔布组(400 mg/d)、布洛芬组(2400 mg/d)和安慰剂组,治疗10天。结果显示,塞来昔布的疗效显著优于安慰剂,且与最大剂量布洛芬疗效相当。
Nadarajah等[11]在亚洲进行的一项前瞻性随机双盲研究,将370例参试者随机分入塞来昔布组(首剂400 mg;而后200 mg,bid)和双氯芬酸缓释剂组(75 mg,bid),治疗7天,终末随访结果显示,塞来昔布促进患者踝关节功能恢复的疗效与双氯芬酸相当(图5)。
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肩腱炎和(或)滑囊炎 该病急性发作时会引发起剧烈锐痛,并严重影响患者的运动功能。Petri等[12]在一项随机双盲研究中,将306例参试患者随机分入塞来昔布组(首剂400 mg;而后200 mg,bid)、萘普生组(500 mg,bid)和安慰剂组,治疗14天。结果显示,塞来昔布组患者在治疗第7天和研究结束时的疼痛评分较基线水平降低的分值均显著大于安慰剂组。萘普生组患者在治疗第7天时疼痛评分降低值显著大于安慰剂组,但在治疗结束时与安慰剂组无显著性差异。
门诊中小手术 Gimbel等[13]对塞来昔布用于中小型手术术后镇痛的疗效进行了研究。研究者给418例患者(均为接受过长骨骨折固定术、截骨术、椎板切除术或前十字韧带修复术等手术者)在术后24小时内随机服用塞来昔布(200 mg)、二氢可待因(10 mg)或安慰剂。结果发现,服药1小时后,塞来昔布组和二氢可待因组患者的疼痛程度明显低于安慰剂组,在服药后第7、8小时,塞来昔布组患者疼痛缓解情况显著优于二氢可待因组。随后的多剂量观察结果显示,在治疗2~5天后,塞来昔布组患者的最大疼痛程度评分显著低于二氢可待因组,从治疗后第3~5天起,塞来昔布组患者按需服药和合并用药的次数也显著少于二氢可待因组。这表明,多剂量用药时,塞来昔布的疗效优于二氢可待因。
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小 结
综上所述,选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)以其独特的药理机制,降低了疼痛患者的痛觉超敏,实现了治疗各种急性疼痛的良好疗效,且患者对其耐受性较好。其可与阿片类药物协同作用,减少阿片类药物的用量和不良反应,降低急性疼痛患者发展为慢性疼痛的危险。选择性COX-2抑制剂与传统NSAID相比,克服了后者使患者增加出血倾向和胃肠道溃疡危险的弊端,因此塞来昔布在围手术期和其他急性疼痛治疗中应用更具优势和临床价值,已成为急性疼痛患者治疗的新选择。
参考文献
1. Gott schalk A ,et al Am Fam Physician , 2001 ,63 :1979-1984.
2. Kissin I. et al. Anest hesiology,2000,93 :1138-1143.
, 百拇医药
3 Kelly DJ ,et al . Can J Anest h ,2001,48 : 1000-1010.
4. Hutchison R. et al Am J Nurs ,2004,104 :52-56.
5. Reuben SS, et al. Reg Anesth Pain Med. 2006;31(1):6-13.
6. Samad TA, et al. Nature. 2001;410:471-5.
7. Sinatra R. J Pain Symptom Manage. 2002;24(1 Suppl):S18-27.
8. Ekman EF, et al. Arthroscopy.2006; 22(6):635-642.
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9. Manlan TP, et al. Anesthesiology, 2003 Apr;98(4):950-6.
10. Ekman EF, et al. Am J Orthop. 2002;31(8):445-442
11. Nadarajah A, et al. Singapore Med J. 2006; 47(6):534-42
12. Petri M, et al. J Rheumatol. 2004;31(8):1614-20.
13. Gimbel JS, et al. Clin Ther. 2001;23(2):228-241., http://www.100md.com
急性疼痛治疗发展方向
国际疼痛研究协会(IASP)对急性疼痛的定义为:最近产生并可能持续较短时间的疼痛。随着镇痛技术的发展,对急性疼痛的治疗已经从既往的保守治疗改为积极主动治疗。保守治疗的方法往往是在患者已不能忍受疼痛时,根据患者的需要肌注或静注镇痛药物,而积极主动的治疗则包括患者自控镇痛、硬膜外镇痛和连续神经阻滞镇痛等。目前,对急性疼痛采用多模式镇痛和超前镇痛疗法,提倡联合多种药物镇痛,同时强调在手术前预防疼痛的发生,并减轻或预防术后超敏状态的形成。
多模式镇痛 就是联合应用不同作用机制的多种镇痛药物或采用机制不同的多种镇痛措施,以达到更好的镇痛效果,同时将副作用减至最小,这代表着术后镇痛技术的主要发展方向。通过联合应用阿片类药物、区域阻滞药和非类固醇类抗炎药(NSAID),可在减弱中枢神经系统接收到的疼痛信号的同时,抑制外周疼痛信号的发生。
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超前镇痛 是指在伤害性刺激作用于机体前采取一定措施,防止神经中枢敏感化,减少或消除伤害引发的疼痛[1],可避免中枢神经系统过度兴奋,从而减少术后镇痛药用量,抑制神经可塑性的形成[2]。
阿片类药物镇痛效果确切,但会引发恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、肠蠕动减慢等多种不良反应,限制了其应用。传统NSAID可将镇痛效果维持至术后炎症阶段[3],但因其会无选择地抑制环氧合酶(COX)-1和COX-2,因此会在发挥抗炎、镇痛作用的同时,诱发消化道溃疡、血小板功能异常和肾脏功能损害等不良反应。塞来昔布(西乐葆®)为选择性COX-2抑制剂,其较传统NSAID的胃肠道安全性更好,对血小板功能的影响轻微,不影响出血时间[4]。已有多项研究显示,使用塞来昔布不增加术中出血量,也不影响骨愈合[5]。
塞来昔布:中枢、外周双重镇痛
手术或创伤等组织损伤会导致炎性介质释放,从而激活外周伤害感受器,后者被激活后,伤害性信号便会经脊髓上行传导束传至丘脑和大脑皮层,这些信号在中枢进行整合后就会使人产生疼痛感觉。中枢神经系统又经下行传导通路对疼痛进行调控[6]。阿片类药物可与位于脊髓后角胶状质感觉神经元上的阿片受体结合,阻止疼痛信号传入脑内。而塞来昔布则通过抑制外周和中枢COX-2的表达抑制痛觉超敏,发挥双重镇痛作用[7](图1)。
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外周 外周组织损伤后,炎症会诱导COX-2的生成,花生四烯酸会在COX-2的作用下生成前列腺素。前列腺素的增加会激活外周伤害感受器,使其发生一系列改变,从而使伤害感受器的兴奋阈值降低,对外来伤害性刺激和无害刺激的敏感性增加。塞来昔布在外周抑制COX-2,从而抑制导致疼痛的炎症因子的产生,并抑制外周痛觉超敏。
中枢 损伤部位的信号经体液直接传导至中枢神经系统,诱导中枢COX-2表达上调,诱发中枢痛觉超敏。塞来昔布可降低中枢COX-2介导的炎症反应,提高痛阈,抑制疼痛感觉的产生。
塞来昔布与阿片类药物协同作用并降低不良反应
塞来昔布抑制外周和中枢的COX-2,与阿片类药物分别作用于疼痛产生的不同环节,具有协同镇痛作用,并可降低阿片类药物的用量及不良反应。
镇痛效果更好 Ekman等[8]在美国进行的多中心随机双盲研究,将200例欲接受经膝关节镜半月板切除术的患者分入两组:塞来昔布组患者在术前1小时服用塞来昔布400 mg,术后按需服用200 mg/次;对照组则服用安慰剂。两组患者术后每4~6小时均按需服用阿片类药物。最终进入疗效分析的塞来昔布组有80例,安慰剂组有86例。结果显示,塞来昔布组患者术后8~12小时关节屈曲90度时的疼痛评分显著低于安慰剂组(图2),这表明围手术期使用塞来昔布可有效防治术后疼痛[4]。
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图2 塞来昔布组术后8~12小时关节屈曲90度时的疼痛程度显著低于安慰剂组
降低阿片类药物用量及副作用 Ekman等的研究还对术后阿片类药物的用量进行了评估,结果显示,服用塞来昔布可显著减少患者阿片类药物(二氢可待因酮5 mg+对乙酰氨基酚 500 mg)用量(4.6片对3.6片,P<0.05),这表明塞来昔布可与阿片类药物合用,通过不同镇痛机制产生协同作用,从而减少阿片类药物的用量。Malan等[9]在美国进行的大型试验表明,使用COX-2抑制剂后,阿片类药物相关不良反应(发热和呕吐)的发生率显著降低(图3)。
减少慢性疼痛 若延迟对急性疼痛症状的治疗,则可能引发不可逆的慢性疼痛病程,从而导致病情复杂化,甚至难以治愈。2006年美国Reuben等[6] 报告了一项前瞻性随机双盲研究结果。研究纳入了80例准备接受脊柱融合术的患者,入组标准为:年龄≥18岁,体重>40 kg。研究过程中可用PCA装置给予吗啡。患者被随机分为2组:塞来昔布组(40例)患者在麻醉诱导前1小时口服塞来昔布400 mg,术后前5天每12小时口服200 mg;安慰剂组(40例)患者以同样方式接受口服安慰剂治疗。术后24小时停用吗啡,改用对乙酰氨基酚和羟考酮。研究者比较术后1~5天的平均疼痛评分,并随访1年。术后1年随访结果显示,塞来昔布组患者供骨区慢性疼痛的发生率较安慰剂组低74%(图4)。
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图4 塞来昔布可降低慢性疼痛发生危险
单用塞来昔布亦可显著缓解急性疼痛
除与阿片类药物联用时可表现出良好的镇痛效果外,单独使用塞来昔布治疗包括中小型手术所致疼痛在内的各种急性疼痛也可使患者获得较好的疗效。
踝关节扭伤 这些患者除会出现急性疼痛症状外,还常伴局部出血和肿胀,因此需选择对凝血功能没有影响的药物进行镇痛。Ekman等[10]在美国进行的一项前瞻性随机双盲研究,共纳入445例踝扭伤的患者,研究者将他们随机分入塞来昔布组(400 mg/d)、布洛芬组(2400 mg/d)和安慰剂组,治疗10天。结果显示,塞来昔布的疗效显著优于安慰剂,且与最大剂量布洛芬疗效相当。
Nadarajah等[11]在亚洲进行的一项前瞻性随机双盲研究,将370例参试者随机分入塞来昔布组(首剂400 mg;而后200 mg,bid)和双氯芬酸缓释剂组(75 mg,bid),治疗7天,终末随访结果显示,塞来昔布促进患者踝关节功能恢复的疗效与双氯芬酸相当(图5)。
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肩腱炎和(或)滑囊炎 该病急性发作时会引发起剧烈锐痛,并严重影响患者的运动功能。Petri等[12]在一项随机双盲研究中,将306例参试患者随机分入塞来昔布组(首剂400 mg;而后200 mg,bid)、萘普生组(500 mg,bid)和安慰剂组,治疗14天。结果显示,塞来昔布组患者在治疗第7天和研究结束时的疼痛评分较基线水平降低的分值均显著大于安慰剂组。萘普生组患者在治疗第7天时疼痛评分降低值显著大于安慰剂组,但在治疗结束时与安慰剂组无显著性差异。
门诊中小手术 Gimbel等[13]对塞来昔布用于中小型手术术后镇痛的疗效进行了研究。研究者给418例患者(均为接受过长骨骨折固定术、截骨术、椎板切除术或前十字韧带修复术等手术者)在术后24小时内随机服用塞来昔布(200 mg)、二氢可待因(10 mg)或安慰剂。结果发现,服药1小时后,塞来昔布组和二氢可待因组患者的疼痛程度明显低于安慰剂组,在服药后第7、8小时,塞来昔布组患者疼痛缓解情况显著优于二氢可待因组。随后的多剂量观察结果显示,在治疗2~5天后,塞来昔布组患者的最大疼痛程度评分显著低于二氢可待因组,从治疗后第3~5天起,塞来昔布组患者按需服药和合并用药的次数也显著少于二氢可待因组。这表明,多剂量用药时,塞来昔布的疗效优于二氢可待因。
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小 结
综上所述,选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)以其独特的药理机制,降低了疼痛患者的痛觉超敏,实现了治疗各种急性疼痛的良好疗效,且患者对其耐受性较好。其可与阿片类药物协同作用,减少阿片类药物的用量和不良反应,降低急性疼痛患者发展为慢性疼痛的危险。选择性COX-2抑制剂与传统NSAID相比,克服了后者使患者增加出血倾向和胃肠道溃疡危险的弊端,因此塞来昔布在围手术期和其他急性疼痛治疗中应用更具优势和临床价值,已成为急性疼痛患者治疗的新选择。
参考文献
1. Gott schalk A ,et al Am Fam Physician , 2001 ,63 :1979-1984.
2. Kissin I. et al. Anest hesiology,2000,93 :1138-1143.
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3 Kelly DJ ,et al . Can J Anest h ,2001,48 : 1000-1010.
4. Hutchison R. et al Am J Nurs ,2004,104 :52-56.
5. Reuben SS, et al. Reg Anesth Pain Med. 2006;31(1):6-13.
6. Samad TA, et al. Nature. 2001;410:471-5.
7. Sinatra R. J Pain Symptom Manage. 2002;24(1 Suppl):S18-27.
8. Ekman EF, et al. Arthroscopy.2006; 22(6):635-642.
, 百拇医药
9. Manlan TP, et al. Anesthesiology, 2003 Apr;98(4):950-6.
10. Ekman EF, et al. Am J Orthop. 2002;31(8):445-442
11. Nadarajah A, et al. Singapore Med J. 2006; 47(6):534-42
12. Petri M, et al. J Rheumatol. 2004;31(8):1614-20.
13. Gimbel JS, et al. Clin Ther. 2001;23(2):228-241., http://www.100md.com