肝纤维化/肝硬化发病机制与临床研究进展
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肝纤维化/肝硬化机制研究
围绕本次年会继续教育的主题“肝脏疾病:肝损伤的机制与新兴治疗”,在六个部分的内容“急性肝损伤和衰竭”、“病毒性肝炎”、“脂肪性肝炎”、“肝脏再生和移植”、“肝病中的遗传因素”以及“肝胆肿瘤”中,分别都涉及到肝纤维化的机制。概括来说各种病因引起的肝脏损伤导致肝细胞凋亡和肝脏炎症损伤,持续的凋亡和炎症又继续引起肝纤维化、肝硬化到终末期肝病。因此肝细胞损伤、肝纤维化/肝硬化和肝癌形成三个阶段,遗传因素在其中起到重要的调控作用。近年来有一些药物可以特异性地靶向肝细胞损伤这一步骤,大多需临床试验进一步验证。可能有前景的药物包括针对肝细胞损伤和免疫参与的不同环节,如JNK(c-Jun NH2-末端激酶)抑制剂、Caspase(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶)抑制剂、MPT(线粒体通透性转换)抑制剂、MOMP(线粒体外膜通透性)抑制剂、IKKb(IkB激酶)抑制剂,抗氧化剂、抗凋亡基因调节剂、促进再生和修复的药物等。
病毒性肝炎引起肝纤维化在丙肝和乙肝有所不同。丙肝病毒(HCV)蛋白可以对肝细胞和星状细胞有直接作用,而乙肝病毒主要是由于病毒复制引起的宿主免疫反应。儿童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是此次会议新的内容,由于有5%~10%的儿童NAFLD会出现肝纤维化,因此肝病医师应该重视儿童脂肪性肝病肝纤维化的问题。美国儿童肥胖近30年升高3倍,2004年儿童肥胖率接近17%,肥胖造成生活质量下降和多个器官损害。NAFLD在儿童8岁前较少,多发于12岁后。患儿大多没有症状,丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高是常见的临床指标。病理表现大多数是脂肪变、门脉炎症和(或)纤维化,不像成人有较多的气球样变性和窦周纤维化。在成人中代谢综合征的病人有很高的危险发展成 NAFLD, NAFLD病人中也有很高比例的代谢综合征,二者同时存在使组织学进展成脂肪性肝炎和肝纤维化的可能性大大提高。
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在肝纤维化的机制方面有学者着重报告了Toll样受体在肝纤维化中的作用和肝病中的遗传易感性与肝病的进展。研究肝病中遗传易感性的方法包括家族相关研究、全基因组扫描和相关候选基因分析。目前最深入的研究是探讨血色病基因HFE与丙肝病人纤维化严重程度的关系。也有一些研究提示多种单核苷酸多态性(SNP)与肝病的纤维化严重程度有关。
肝纤维化/肝硬化及其并发症的临床研究
在此次年会的大会发言中共有四个部分涉及到了肝纤维化和肝硬化及其并发症临床进展的内容,分别是“门脉高压Ⅰ和Ⅱ部分”、“肝硬化的并发症”和“纤维化形成”。尾加压素(urotensin)作为强力的血管收缩介质在肝硬化门脉高压的病人中明显增高,与肝病严重程度和门脉高压程度正相关。因此在大鼠实验性肝硬化模型中应用其受体拮抗剂palosuran可以降低门静脉压力,改善肾脏灌注。
肝静脉压力梯度(HVPG)、MELD评分和白蛋白是预测肝硬化代偿期的病人出现失代偿的独立指标。如果病人的肝静脉压力梯度<10 mmHg,有90%的可能性不会发生失代偿。而且可以把肝静脉压力梯度作为监测治疗门脉高压药物的指标。来自法国的研究者报告了用Fibroscan仪器检测到肝脏硬度与肝静脉压力梯度相关,可以反映肝硬化的程度。西班牙的研究显示肝静脉压力梯度是独立于肝硬化严重程度和病程的预测肝癌发生的指标,这可能与门脉高压造成肝内微循环血流障碍有关。
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在肝硬化的并发症中分别有一些临床试验报告肝性脑病、静脉曲张出血和腹水治疗进展。低钠血症是肝硬化病人出现肝性脑病的独立预测因素。如果血钠<130 mmol/L,肝性脑病发生危险增加31.5倍。美国学者也报告低钠血症是影响等待肝移植的肝硬化病人死亡率的指标,其与MELD联合应用可以更好的考察哪些病人需要尽早肝移植。
在预防肝硬化病人食管静脉曲张再出血方面,西班牙学者报告了比较单纯药物治疗(纳多洛尔+单硝酸异山梨醇酯)和药物联合内镜结扎治疗的预防再出血效果多中心随机临床试验,内镜结扎没有减少总再出血次数,也没有改善预后,但显著降低了食管静脉曲张相关的再出血率。一项来自阿根廷的随机双盲、安慰剂对照的临床试验提示,如果肝硬化病人腹水中蛋白总量低(<1.5 g/dl),预防性应用环丙沙星1年,自发性细菌性腹膜炎的发生比安慰剂组降低4倍,病死率也显著下降。, 百拇医药