二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究现状
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鲁明骞, 徐光川
二氢嘧啶脱氢酶;胃癌;化疗,鲁明骞,徐光川,通讯作者:,收稿日期:,接受日期:,4,参考文献
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鲁明骞, 三峡大学第一临床医学院, 湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤内科 湖北省宜昌市 443003
徐光川, 华南肿瘤学国家重点实验室, 中山大学肿瘤防治中心内科 广东省广州市 510060
通讯作者: 鲁明骞, 443003, 湖北省宜昌市夷陵路127号, 湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤内科. Lumingqian001@163.com
收稿日期: 2006-09-08 接受日期: 2006-09-25
摘要
5-FU是治疗胃癌最基本的化疗药物之一, 二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶, 在5-FU的治疗过程中起着重要的作用, 肿瘤组织中DPD表达上调可加速5-FU的分解, 使5-FU在形成细胞毒作用的核苷之前代谢成无抗癌活性的代谢产物, 减少了肿瘤部位的药物浓度, 降低了抗癌效果. 而外周血DPD含量增高, 导致5-FU在血浆中浓度的变化, 从而引起毒副反应的发生.
关键词: 二氢嘧啶脱氢酶; 胃癌; 化疗
鲁明骞, 徐光川. 二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究现状. 世界华人消化杂志 2006;14(34):3290-3293
0 引言
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一, 虽然西方国家胃癌死亡率明显下降, 但我国仍呈上升趋势, 发病率占恶性肿瘤的第二位, 死亡率占第一位.手术是胃癌的首选治疗手段, 但由于早期诊断率较低, 约60%-70%的患者确诊时已表现为局部复发或远处转移, 因此化疗在胃癌治疗中越来越受到广泛重视. 5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗胃癌最基本的化疗药物之一, 近来研究发现, 二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)与5-FU在胃癌治疗中的消除率、疗效和毒副反应密切相关.
1 DPD的分布
DPD广泛分布于各种正常组织, 以肝脏和外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)中分布最多, 在肿瘤组织、炎性组织中也有分布[1]. 是由两个相同的亚基与一个相对分子质量为105 kDa的分子组成, 是一个高二聚体酶, 包括黄素腺嘌呤二核苷酸、黄素单核苷酸、铁1硫中心. 被定位于染色体1q22的基因(DPD)编码, 包括23个外显子, 可转录为一种含1025个氨基酸的蛋白. 他是5-FU代谢失活的限速酶, 5-FU吸收后约80%-90%在肝脏中不断代谢生成二氢氟尿嘧啶(FUH2), 进而在其他相关酶的作用下生成a-氟b-丙氨酸、尿素、氨和二氧化碳并排出体外, 使药物失去活性, 从而减少了药物蓄积, 降低了5-FU大量掺入到正常组织细胞中产生细胞毒作用.
2 DPD的检测方法
DPD的检测方法包括DPD活性的检测、DPD蛋白表达、DPD mRNA的表达. 这些检测方法又包括血液和组织DPD的检测.
2.1 血液DPD活性的检测 (1)直接法: 应用放射酶免法测定PBMC中DPD活性, 以每毫克蛋白每分钟能代谢5-FU生成皮摩尔的二氢尿嘧啶(H2U)表示, 单位: pmol/(min·mg). Etienne et al[2]检测了185例恶性肿瘤患者DPD活性, 95%可信区间为65-559 pmol/(min·mg), 中位数为222 pmol/(min·mg). DPD活性<100 pmol/(min·mg)的患者接受5-FU化疗时会出现毒性. (2)间接法: DPD可将血浆中的内源性尿嘧啶(U)降解为H2U, 因此, H2U/U比值可间接反应DPD的活性.
2.2 组织中DPD活性的检测 可通过免疫组化和酶联免疫吸附实验来测定. Hotta et al[3]用ELISA法测定术前胃癌患者组织中的胸苷磷酸化酶(TP)与DPD含量, 可为后期选择治疗提供指导意义.
2.3 DPD蛋白表达 用DPD mAb进行免疫组化来检测细胞内DPD的表达. Ishikawa et al[4]采用此方法测定DPD活性范围为3.6-99.8 pmol/(min·mg), 但肿瘤组织与非肿瘤组织中的活性无差异.
2.4 DPD mRNA的表达 应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)来测定DPD mRNA水平. Ishikawa et al[4]采用此方法测定胃癌组织中的DPD mRNA水平范围为0 ......
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