微波干燥灭菌技术在中药浓缩丸剂生产中的应用
微波干燥的广泛应用（一）
宋丽丽 范丙义 朱新科 卢鹏伟 张启明 杨晨华 何颖 郭辉
(开封市河大制药厂，开封475001)
摘 要：目的：微波技术用于中药浓缩丸剂的干燥灭菌。方法：采用L9(34)正交实验法，以湿药丸含水率、微波干燥温度、物料传输速度、湿药丸摊铺厚度为影响因素，以丸剂外观、水分含量、溶散时限、微生物限度为评价指标，对微波干燥灭菌工艺条件进行遴选；采用高效液相色谱法、紫外分光光度法等测定主要产品六味地黄丸微波干燥灭菌前后化学成分变化及目标成分丹皮酚、熊果酸的含量损失率，并同传统干燥、灭菌方法进行比较分析。结果：微波干燥灭菌工艺可同步进行，产品受热时间从原工艺的30～40小时缩短为15～20分钟；干燥灭菌前后六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱无改变，目标成分丹皮酚损失率较原工艺降低20%，溶散时限结论 微波技术用于中药浓缩丸剂大生产中的干燥灭菌，干燥速度快，灭菌效果稳定，对目标成分破坏较小，有效改善浓缩丸剂溶散时限、水分含量等质量指标；可在生产线中同上下游工序联动操作，是中药浓缩丸剂干燥及在线灭菌的优良方法。
, http://www.100md.com
关键词：微波技术；干燥；灭菌；浓缩丸剂
中药浓缩丸剂是在传统中药汤剂和蜜丸的基础上，用科学的方法对中药有效成分进行提取、浓缩、加工制备的剂型，具有有效成分集中，疗效确切；体积小，服用方便；便于储藏运输等明显优势，近年来越来越多地受到市场的欢迎和患者的好评。目前国内有中药浓缩丸剂生产企业数百家，多采用传统的方法进行生产制备。生产周期长，质量难以控制。尤其是干燥灭菌工艺，一般采用蒸汽烘箱和远红外烘箱等静态方式进行干燥，而灭菌则通常采用高温或辐射的方式。此类加工手段耗能大，热利用率低，生产成本高。特别是药品长时间受热，对中药有效成分造成较大的破坏。
起源于20世纪40年代的微波技术，近年来在中药生产领域开始被应用。微波是一种高频电磁波，基于其穿透性、吸收性、热特性和非热特性生物效应等特性，可对中药丸剂进行干燥、灭菌。其原理是微波能穿透到丸药的内部，在电磁场的作用下，丸药中的水分吸收微波而使水分子极化，引起剧烈运动，分子间的摩擦产生热量，迅速升温、汽化、蒸发达到干燥的目的[1]；微波的吸收使生物体温度上升，同时对生物体内的离子状态、生物电变化及细胞状态、酶活性等产生影响(如电磁场效应、量子效应、超导作用等)，使菌细胞形态及通透性、细菌某些酶活性等发生变异失活，从而达到灭菌的目的[2]。
, 百拇医药
本课题对传统的中药浓缩丸剂干燥灭菌工艺进行了优化改造，采用微波干燥灭菌技术进行新的工艺组合，并根据其用于浓缩丸剂干燥灭菌所具有的工艺特点，对影响因素进行了系统的分析和确定。经过对20个品种200余批次的产品情况进行统计，结果表明该工艺可连续操作，丸剂的干燥和灭菌可同步完成，产品受热时间从原工艺的30~40小时缩短为10~20分钟，批干燥时间6~8小时，缩短工期80%；溶散时限平均缩短22min；水分含量批间差异减小18.7%；与烘箱干燥相比，对目标成分丹皮酚的含量损失率平均降低2.4%，与流通蒸汽灭菌相比，丹皮酚含量损失率降低15.28%；与原工艺相比灭菌率平均提高1.9%。现报告如下：
1.设备仪器与材料
1.1 设备仪器
W30A型微波干燥灭菌机，天水华园制药设备公司；岛津263型分光光度计；KH-1000型薄层色谱扫描仪(配数据处理系统)；联想USB平板扫描仪；CQF-I-6型超声清洗仪(上海船舶电子设备研究所)；HP-1090高效液相色谱仪，岛津SPD-10A紫外检测器，色谱柱YWGC18柱。
, http://www.100md.com
1.2 材料
乙醇(分析纯)，乙腈(色谱纯)，水(乐百氏纯净水，电导率2μS/cm)
六味地黄丸、逍遥丸、附子理中丸、归脾丸、香砂养胃丸、耳聋左慈丸、天王补心丸等均为本厂在制产品。
2 试验方法与结果
2.1微波干燥灭菌工艺参数的筛选
采用L9(34)正交试验设计对其影响因素进行筛选，以外观、水分、溶散时限和微生物限度为综合评价指标，对影响微波干燥灭菌效果的湿药丸含水率A、微波干燥温度B、物料传输速度C和湿药丸摊铺厚度D等主要因素的最佳参数组合进行了筛选，确定最佳工艺条件为A3B2C2D3，即湿药丸含水率15%、微波干燥温度125℃、物料传输速度0.9m/min、湿药丸摊铺厚度7mm。
, 百拇医药
表1：因素水平表
因素
水平
A
湿药丸含水率
B
干燥温度
C
物料传输速度
D
湿药丸摊铺厚度
1
A1
, http://www.100md.com
B1
C1
D1
2
A2
B2
C2
D2
3
A3
B3
C3
D3
表2：正交实验结果表
, http://www.100md.com
2.2 微波干燥灭菌工艺同传统干燥灭菌工艺的比较研究
本厂浓缩丸剂产品25批次，每批均按二分之一量分开，分别以微波工艺和传统工艺进行干燥灭菌，按《中国药典》2000版规定方法测定微生物限度、水分含量、溶散时限，进行比较分析。结果见下图。
2.3 微波干燥灭菌对产品有效成分的影响
选择浓缩六味地黄丸为样品，对其微波干燥灭菌前后化学成分进行初步考察。
2.3.1 六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱
HPLC测定实验条件：双泵：SP 8810；流动相：水-乙腈-冰醋酸(90： 10：0.3)；检测器：Spectra 100；254nm；流量：1.0min/ml；积分仪：Spectra-Physics；压力：10.0MPa MPa；色谱柱：Kromasil ODS 5μm 250×4.6 mm；进样量：10μl
, 百拇医药
六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱
Ⅰ：微波前 Ⅱ：微波后
甲醇提取液HPLC图谱提示，微波工艺对六味地黄丸主要化学成分无破坏。
2.3.2 六味地黄丸目标成分丹皮酚含量的影响
采用微波技术(新工艺)对浓缩六味地黄丸进行干燥灭菌，选择丹皮酚为目标成分，以其损耗率作为考察指标，同时用流通蒸汽灭菌(老工艺)作为对比，观察研究微波干燥对浓缩丸剂该类成分的影响。结果见表3。
表3 浓缩六味地黄丸新老工艺丹皮酚损失率对比表
品名
批号
, 百拇医药
新工艺损失率
老工艺损失率
六味地黄丸
010924
21.29%
36.56%
六味地黄丸
011023
22.72%
38.44%
六味地黄丸
011024
, 百拇医药 23.84%
38.78%
六味地黄丸
011103
24.08%
37.46%
六味地黄丸
011106
22.56%
36.83%
六味地黄丸
011108
23.18%
, 百拇医药
36.69%
六味地黄丸
011112
24.02%
39.45%
六味地黄丸
011115
23.55%
38.15%
六味地黄丸
011117
22.32%
, 百拇医药 37.34%
六味地黄丸
011120
22.13%
38.24%
六味地黄丸
011123
21.74%
38.92%
六味地黄丸
011127
21.67%
39.57%
, 百拇医药
平均值
22.76%
38.04%
3.讨论
3.1 微波干燥的机理是利用微波被湿物料中的水分或湿介质直接吸收，使水分子或极性分子振动，互相激烈地碰撞摩擦而在物料内部产生热量，所含水分因极化生热而达到沸点汽化，它不象其他干燥方法那样热量是从湿物料外部传入的。微波干燥时，应选择合适的微波波长和强度，而且要与被吸收的湿介质相匹配[3]。浓缩丸剂作为含水物料，可在微波的作用下使其分子发生极化，不断地迅速转动而发生剧烈碰撞和摩擦，将其所吸收的能量转化成热能，使物体本身被加热而迅速干燥。而且此种加热方式无温度梯度，丸药的表里温度差异很小，内外干燥均匀，能源利用率高。同传统的方法相比，微波技术用于中药浓缩丸剂的干燥灭菌具有明显的优势。
, http://www.100md.com 3.2 微波干燥灭菌丹皮酚损失率小于流通蒸汽灭菌。主要原因在于微波干燥灭菌速度快，药丸在15~20分钟即可完成干燥灭菌全过程。在对该类挥发性成分的影响方面，微波干燥灭菌工艺优于流通蒸汽灭菌工艺。
3.3 微波干燥灭菌工艺和设备可同上下游工序有效衔接，进行丸剂的在线干燥和在线灭菌，从而实现浓缩丸剂生产的联动化操作。但应注意上下游工艺操作的配套性。
参考文献
[1] 微波灭菌的研究进展.席晓莉，吴道澄，王刚.生物医学工程学杂志，2002；19(2)：334～336
[2] 微波干燥技术的应用进展.郭胜利，张宝林.河南化工，2002：12(4)：102～104
[3] 真空微波低温干燥技术探讨.严平，钱尚源，敖凌.能源研究与信息，2003；19(4)：232～234, 百拇医药
(开封市河大制药厂，开封475001)
摘 要：目的：微波技术用于中药浓缩丸剂的干燥灭菌。方法：采用L9(34)正交实验法，以湿药丸含水率、微波干燥温度、物料传输速度、湿药丸摊铺厚度为影响因素，以丸剂外观、水分含量、溶散时限、微生物限度为评价指标，对微波干燥灭菌工艺条件进行遴选；采用高效液相色谱法、紫外分光光度法等测定主要产品六味地黄丸微波干燥灭菌前后化学成分变化及目标成分丹皮酚、熊果酸的含量损失率，并同传统干燥、灭菌方法进行比较分析。结果：微波干燥灭菌工艺可同步进行，产品受热时间从原工艺的30～40小时缩短为15～20分钟；干燥灭菌前后六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱无改变，目标成分丹皮酚损失率较原工艺降低20%，溶散时限结论 微波技术用于中药浓缩丸剂大生产中的干燥灭菌，干燥速度快，灭菌效果稳定，对目标成分破坏较小，有效改善浓缩丸剂溶散时限、水分含量等质量指标；可在生产线中同上下游工序联动操作，是中药浓缩丸剂干燥及在线灭菌的优良方法。
, http://www.100md.com
关键词：微波技术；干燥；灭菌；浓缩丸剂
中药浓缩丸剂是在传统中药汤剂和蜜丸的基础上，用科学的方法对中药有效成分进行提取、浓缩、加工制备的剂型，具有有效成分集中，疗效确切；体积小，服用方便；便于储藏运输等明显优势，近年来越来越多地受到市场的欢迎和患者的好评。目前国内有中药浓缩丸剂生产企业数百家，多采用传统的方法进行生产制备。生产周期长，质量难以控制。尤其是干燥灭菌工艺，一般采用蒸汽烘箱和远红外烘箱等静态方式进行干燥，而灭菌则通常采用高温或辐射的方式。此类加工手段耗能大，热利用率低，生产成本高。特别是药品长时间受热，对中药有效成分造成较大的破坏。
起源于20世纪40年代的微波技术，近年来在中药生产领域开始被应用。微波是一种高频电磁波，基于其穿透性、吸收性、热特性和非热特性生物效应等特性，可对中药丸剂进行干燥、灭菌。其原理是微波能穿透到丸药的内部，在电磁场的作用下，丸药中的水分吸收微波而使水分子极化，引起剧烈运动，分子间的摩擦产生热量，迅速升温、汽化、蒸发达到干燥的目的[1]；微波的吸收使生物体温度上升，同时对生物体内的离子状态、生物电变化及细胞状态、酶活性等产生影响(如电磁场效应、量子效应、超导作用等)，使菌细胞形态及通透性、细菌某些酶活性等发生变异失活，从而达到灭菌的目的[2]。
, 百拇医药
本课题对传统的中药浓缩丸剂干燥灭菌工艺进行了优化改造，采用微波干燥灭菌技术进行新的工艺组合，并根据其用于浓缩丸剂干燥灭菌所具有的工艺特点，对影响因素进行了系统的分析和确定。经过对20个品种200余批次的产品情况进行统计，结果表明该工艺可连续操作，丸剂的干燥和灭菌可同步完成，产品受热时间从原工艺的30~40小时缩短为10~20分钟，批干燥时间6~8小时，缩短工期80%；溶散时限平均缩短22min；水分含量批间差异减小18.7%；与烘箱干燥相比，对目标成分丹皮酚的含量损失率平均降低2.4%，与流通蒸汽灭菌相比，丹皮酚含量损失率降低15.28%；与原工艺相比灭菌率平均提高1.9%。现报告如下：
1.设备仪器与材料
1.1 设备仪器
W30A型微波干燥灭菌机，天水华园制药设备公司；岛津263型分光光度计；KH-1000型薄层色谱扫描仪(配数据处理系统)；联想USB平板扫描仪；CQF-I-6型超声清洗仪(上海船舶电子设备研究所)；HP-1090高效液相色谱仪，岛津SPD-10A紫外检测器，色谱柱YWGC18柱。
, http://www.100md.com
1.2 材料
乙醇(分析纯)，乙腈(色谱纯)，水(乐百氏纯净水，电导率2μS/cm)
六味地黄丸、逍遥丸、附子理中丸、归脾丸、香砂养胃丸、耳聋左慈丸、天王补心丸等均为本厂在制产品。
2 试验方法与结果
2.1微波干燥灭菌工艺参数的筛选
采用L9(34)正交试验设计对其影响因素进行筛选，以外观、水分、溶散时限和微生物限度为综合评价指标，对影响微波干燥灭菌效果的湿药丸含水率A、微波干燥温度B、物料传输速度C和湿药丸摊铺厚度D等主要因素的最佳参数组合进行了筛选，确定最佳工艺条件为A3B2C2D3，即湿药丸含水率15%、微波干燥温度125℃、物料传输速度0.9m/min、湿药丸摊铺厚度7mm。
, 百拇医药
表1：因素水平表
因素
水平
A
湿药丸含水率
B
干燥温度
C
物料传输速度
D
湿药丸摊铺厚度
1
A1
, http://www.100md.com
B1
C1
D1
2
A2
B2
C2
D2
3
A3
B3
C3
D3
表2：正交实验结果表
, http://www.100md.com
2.2 微波干燥灭菌工艺同传统干燥灭菌工艺的比较研究
本厂浓缩丸剂产品25批次，每批均按二分之一量分开，分别以微波工艺和传统工艺进行干燥灭菌，按《中国药典》2000版规定方法测定微生物限度、水分含量、溶散时限，进行比较分析。结果见下图。
2.3 微波干燥灭菌对产品有效成分的影响
选择浓缩六味地黄丸为样品，对其微波干燥灭菌前后化学成分进行初步考察。
2.3.1 六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱
HPLC测定实验条件：双泵：SP 8810；流动相：水-乙腈-冰醋酸(90： 10：0.3)；检测器：Spectra 100；254nm；流量：1.0min/ml；积分仪：Spectra-Physics；压力：10.0MPa MPa；色谱柱：Kromasil ODS 5μm 250×4.6 mm；进样量：10μl
, 百拇医药
六味地黄丸甲醇提取液HPLC图谱
Ⅰ：微波前 Ⅱ：微波后
甲醇提取液HPLC图谱提示，微波工艺对六味地黄丸主要化学成分无破坏。
2.3.2 六味地黄丸目标成分丹皮酚含量的影响
采用微波技术(新工艺)对浓缩六味地黄丸进行干燥灭菌，选择丹皮酚为目标成分，以其损耗率作为考察指标，同时用流通蒸汽灭菌(老工艺)作为对比，观察研究微波干燥对浓缩丸剂该类成分的影响。结果见表3。
表3 浓缩六味地黄丸新老工艺丹皮酚损失率对比表
品名
批号
, 百拇医药
新工艺损失率
老工艺损失率
六味地黄丸
010924
21.29%
36.56%
六味地黄丸
011023
22.72%
38.44%
六味地黄丸
011024
, 百拇医药 23.84%
38.78%
六味地黄丸
011103
24.08%
37.46%
六味地黄丸
011106
22.56%
36.83%
六味地黄丸
011108
23.18%
, 百拇医药
36.69%
六味地黄丸
011112
24.02%
39.45%
六味地黄丸
011115
23.55%
38.15%
六味地黄丸
011117
22.32%
, 百拇医药 37.34%
六味地黄丸
011120
22.13%
38.24%
六味地黄丸
011123
21.74%
38.92%
六味地黄丸
011127
21.67%
39.57%
, 百拇医药
平均值
22.76%
38.04%
3.讨论
3.1 微波干燥的机理是利用微波被湿物料中的水分或湿介质直接吸收，使水分子或极性分子振动，互相激烈地碰撞摩擦而在物料内部产生热量，所含水分因极化生热而达到沸点汽化，它不象其他干燥方法那样热量是从湿物料外部传入的。微波干燥时，应选择合适的微波波长和强度，而且要与被吸收的湿介质相匹配[3]。浓缩丸剂作为含水物料，可在微波的作用下使其分子发生极化，不断地迅速转动而发生剧烈碰撞和摩擦，将其所吸收的能量转化成热能，使物体本身被加热而迅速干燥。而且此种加热方式无温度梯度，丸药的表里温度差异很小，内外干燥均匀，能源利用率高。同传统的方法相比，微波技术用于中药浓缩丸剂的干燥灭菌具有明显的优势。
, http://www.100md.com 3.2 微波干燥灭菌丹皮酚损失率小于流通蒸汽灭菌。主要原因在于微波干燥灭菌速度快，药丸在15~20分钟即可完成干燥灭菌全过程。在对该类挥发性成分的影响方面，微波干燥灭菌工艺优于流通蒸汽灭菌工艺。
3.3 微波干燥灭菌工艺和设备可同上下游工序有效衔接，进行丸剂的在线干燥和在线灭菌，从而实现浓缩丸剂生产的联动化操作。但应注意上下游工艺操作的配套性。
参考文献
[1] 微波灭菌的研究进展.席晓莉，吴道澄，王刚.生物医学工程学杂志，2002；19(2)：334～336
[2] 微波干燥技术的应用进展.郭胜利，张宝林.河南化工，2002：12(4)：102～104
[3] 真空微波低温干燥技术探讨.严平，钱尚源，敖凌.能源研究与信息，2003；19(4)：232～234, 百拇医药