苯那普利对糖尿病肾病UALB、TGFβ1、CⅣ和LAM影响
【摘要】 目的 评价苯那普利对糖尿病肾病(DN)的临床疗效，并探讨相应作用机制。 方法 采用随机对照研究，观察苯那普利治疗前后DN患者24 h平均尿微量白蛋白排泄量以及尿转化生长因子β1(TGFβ1)、层黏连蛋白(LAM)和Ⅳ型胶原(CⅣ)的变化。 结果 苯那普利治疗6月后，患者24 h尿微量白蛋白平均排泄量为(0044±0034) g，尿TGFβ1为(148±059) μg/L，LAM为(2274±2326 )μg/L量，CⅣ浓度为(1347±1094) μg/L量，均较治疗前有显著降低(P<005)，而对照组则较基线值明显升高(P<005)。 结论 苯那普利可以有效降低血压、抑制肾脏TGFβ1、LAM及CⅣ的表达、显著减少DN患者尿蛋白的排出，从而发挥其肾脏保护作用。
【主题词】 血管紧张素转换酶抑制药； 糖尿病肾病； 转化生长因子β； 胶原Ⅳ型； 老年人
Effect of benazepril on the excretion of urine microalbuminuria, TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin in elderly patients with diabetic nephropathy YANG Jun, JI Zhenmin, HE Wei, ZHOU Chen, ZHANG Pengling. Department of Geriatric Medicine, Government Office Hospital of Jiangsu Province, Nanjing 210024 China ；WANG Kun, LIU Chao. Endocrinology Department of Jiangsu Province Hospital, Nanjing 210029 China
【Abstract】 Objective To investigate the effect of benazepril on the patients with diabetic nephropathy (DN). Methods Patients with DN were randomly assigned into control group and benazepriltreated group. Urinary microalbuminuria, TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin were detected at baseline and six months later. Resukts The level of urinary microalbuminuria，TGFβ1，type Ⅳ collagen and laminin was 0044±0034 g, 148±059 μg/L, 1347±1094 μg/L, and 2274±2326 μg/L in benazepril treated group，respectively. Conckusions Benazepril can decrease blood pressure dramatically and prevent the development of DN through inhibiting the secretion of TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin.
【Subject words】 Angiotensinconverting enzyme inhibitors; Diabetic nephropathies; Transforming growth factor beta; Collagen type Ⅳ; Aged
近年来，糖尿病(DM)的发病率明显升高，其慢性并发症糖尿病肾病(DN)的发生率也随之上升，成为终末期肾病透析治疗的主要原因，因此，DN早期防治至关重要。最近研究发现[1]，肾素血管紧张素系统(RAS)的激活、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的增加、促进转化生长因子β1(TGFβ1)等物质分泌很可能是DN发病的关键环节。因此，适时阻断AngⅡ、降低TGFβ1表达是DN治疗的重要靶点。本研究观察血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)苯那普利治疗DN的临床疗效，并探讨其肾脏保护机制。
1 对象和方法
11 对象 选择本院干部保健门诊及病房的2型糖尿病(T2DM)并发DN患者50例，24 h尿白蛋白(UALB)总量30～300 mg，病程6～20年，其中男27例，女23例，年龄49～85岁，平均(62±9)岁。诊断符合1999年WHO的DM标准，排除其他原因引起的肾小球疾病，患者均在饮食与运动疗法的基础上，接受口服降糖药或胰岛素治疗，其血糖平稳，血压均用非ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物控制稳定且均无心功能不全、DM急性并发症、肾炎、尿路感染或近期使用过肾毒性药物。患者随机分为2组：苯那普利组26例，男15例，女11例，平均(61±8)岁，均给予苯那普利(商品名：洛汀新)10 mg/d治疗；对照组24例为空白对照。其中男12例，女12例，平均年龄(63±10)岁，2组患者病程、年龄差异无显著性(P>005)。
12 观察指标和检查方法 测定患者血压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)(葡萄糖氧化酶法测定)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)(生化自动分析仪检测)，24 hUALB总量(考马司亮兰法测定), TGFβ1(ELASIA试剂盒，Biosource Europe S A Belgium)、Ⅳ型胶原(CⅣ)及层黏连蛋白(LAM)(放免法测定，上海海军医学研究所生物技术中心放免测定试剂盒)。观察治疗前和治疗6月后各项指标的变化。
13 统计学处理 所有数据均用均数±标准差表示，差异显著性采用t检验。
2 结果
21 治疗后2组UALB、TGFβ1、CⅣ、LAM的变化 苯那普利组治疗后UALB排出量、尿TGFβ1、CⅣ和LAM均明显降低(P<005)。而对照组TGFβ1、CⅣ和LAM 6月后均明显升高(P<005)。见表1。表1 治疗前后24 hUALB、TGFβ1 、CⅣ和LAM的比较(略)
22 治疗后患者血糖和血脂浓度的变化 2组患者治疗前后FBG、2hPBG、HbA1c、TC、TG、HDLC、LDLC差异均无显著性(P>005)。见表2。
23 治疗后2组血压的变化 苯那普利组治疗6月后平均动脉压明显降低(P<005)，对照组患者血压无显著变化。见表2。
3 讨论
研究显示，老年人群的T2DM发病率逐年升高，其并发症严重危害患者的健康，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济负担。DN为老年T2DM患者的常见并发症之一。文献资料显示DN患者肾脏局部AngⅡ活性增高，原因可能为高血糖致近曲小管血管紧张素原表达增高、肾小球系膜细胞合成AngⅡ增多；另一方面DM时肾脏局部的AngⅡ降解速度减慢，由此激活肾脏RAS系统[2]。表2 2组治疗前后血糖、血脂与血压比较(略)与同组治疗前比较*P<005 肾脏局部RAS系统活性异常增高是DN的发病机制中关键性因素之一，主要是通过血流动力学及非血流动力学的双重致病作用。(1)血流动力学方面：引起血压升高、肾小球毛细血管内压增高，导致UALB排泄率增加[3]。(2)非血流动力学作用：增加细胞外基质(ECM)在肾脏局部的积聚、促进单核巨噬细胞局部浸润及促进TGFβ1的分泌等，在DN的发生发展中占据重要地位[46]。
本研究显示，苯那普利治疗组老年患者在治疗后平均动脉压明显降低，而对照组患者血压无明显变化。这提示苯那普利能够很好地降低DN患者的血压，更好的保护肾脏，提高患者的生活质量。值得重视的是，苯那普利能够有效地减少DN患者UALB排出及尿TGFβ1的分泌，并显著降低尿LAM和CⅣ的含量。这与抑制肾脏AngⅡ的表达、降低肾小球内压和部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损害有关[7]，从而发挥其对DN的保护作用。本研究亦显示，苯那普利治疗中，患者未出现明显不良反应，尤其是老年患者显示出对其良好的依从性。因此，本类药物在老年DN的早期治疗中具有较好的应用前景。
参考文献
[1] Mizuno S, Nakamura T. Suppressions of chronic glomerular injuries and TGFbeta 1 production by HGF in attenuation of murine diabetic nephropathy [J]. Am J Physiol Renal Physiol，2004，286(1):F134.
[2] Leehey DJ, Song RH, Alavi N, et al. Decreased degradative enzymes in mesangial cells cultured in high glucose media[J]. Diabetes, 1995， 44(8): 929.
[3] Nishiyama A, Seth DM, Navar LG. Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins Ⅰ and Ⅱ in anesthetized rats [J]. Hypertension, 2002， 39(1):129.
[4] Border WA, Noble NA. Evidence that TGFbeta should be a therapeutic target in diabetic nephropathy [J].Kidney Int，1998, 54(4): 1390.
[5] Eddy AA. Molecular insights into renal interstitial fibrosis [J]. J Am Soc Nephrol, 1996， 7(12):2495.
[6] Junaid A, Rosenberg ME, Hostetter TH. Interaction of angiotensin Ⅱand TGFbeta 1 in the rat remnant kidney [J]. J Am Soc Nephrol, 1997, 8(11): 1732.
[7] Rudberg S, Osterby R, Bangstad HJ, et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor or beta blocker on glomerular structural changes in young microalbuminuric patients with type 1 (insulindependent) diabetes mellitus [J]. Diabetologia, 1999, 42(5):589.
基金项目：中央保健委员会办公室专项资金科研课题(苏B047)
作者单位：210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院老年科(杨俊，计振民，何畏，周晨，张鹏翎)；210029 江苏省南京市，江苏省人民医院内分泌科(王昆，刘超), 百拇医药(杨俊 计振民 何畏 周晨 张鹏翎 王昆 刘超)
【主题词】 血管紧张素转换酶抑制药； 糖尿病肾病； 转化生长因子β； 胶原Ⅳ型； 老年人
Effect of benazepril on the excretion of urine microalbuminuria, TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin in elderly patients with diabetic nephropathy YANG Jun, JI Zhenmin, HE Wei, ZHOU Chen, ZHANG Pengling. Department of Geriatric Medicine, Government Office Hospital of Jiangsu Province, Nanjing 210024 China ；WANG Kun, LIU Chao. Endocrinology Department of Jiangsu Province Hospital, Nanjing 210029 China
【Abstract】 Objective To investigate the effect of benazepril on the patients with diabetic nephropathy (DN). Methods Patients with DN were randomly assigned into control group and benazepriltreated group. Urinary microalbuminuria, TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin were detected at baseline and six months later. Resukts The level of urinary microalbuminuria，TGFβ1，type Ⅳ collagen and laminin was 0044±0034 g, 148±059 μg/L, 1347±1094 μg/L, and 2274±2326 μg/L in benazepril treated group，respectively. Conckusions Benazepril can decrease blood pressure dramatically and prevent the development of DN through inhibiting the secretion of TGFβ1, type Ⅳ collagen and laminin.
【Subject words】 Angiotensinconverting enzyme inhibitors; Diabetic nephropathies; Transforming growth factor beta; Collagen type Ⅳ; Aged
近年来，糖尿病(DM)的发病率明显升高，其慢性并发症糖尿病肾病(DN)的发生率也随之上升，成为终末期肾病透析治疗的主要原因，因此，DN早期防治至关重要。最近研究发现[1]，肾素血管紧张素系统(RAS)的激活、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的增加、促进转化生长因子β1(TGFβ1)等物质分泌很可能是DN发病的关键环节。因此，适时阻断AngⅡ、降低TGFβ1表达是DN治疗的重要靶点。本研究观察血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)苯那普利治疗DN的临床疗效，并探讨其肾脏保护机制。
1 对象和方法
11 对象 选择本院干部保健门诊及病房的2型糖尿病(T2DM)并发DN患者50例，24 h尿白蛋白(UALB)总量30～300 mg，病程6～20年，其中男27例，女23例，年龄49～85岁，平均(62±9)岁。诊断符合1999年WHO的DM标准，排除其他原因引起的肾小球疾病，患者均在饮食与运动疗法的基础上，接受口服降糖药或胰岛素治疗，其血糖平稳，血压均用非ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物控制稳定且均无心功能不全、DM急性并发症、肾炎、尿路感染或近期使用过肾毒性药物。患者随机分为2组：苯那普利组26例，男15例，女11例，平均(61±8)岁，均给予苯那普利(商品名：洛汀新)10 mg/d治疗；对照组24例为空白对照。其中男12例，女12例，平均年龄(63±10)岁，2组患者病程、年龄差异无显著性(P>005)。
12 观察指标和检查方法 测定患者血压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)(葡萄糖氧化酶法测定)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)(生化自动分析仪检测)，24 hUALB总量(考马司亮兰法测定), TGFβ1(ELASIA试剂盒，Biosource Europe S A Belgium)、Ⅳ型胶原(CⅣ)及层黏连蛋白(LAM)(放免法测定，上海海军医学研究所生物技术中心放免测定试剂盒)。观察治疗前和治疗6月后各项指标的变化。
13 统计学处理 所有数据均用均数±标准差表示，差异显著性采用t检验。
2 结果
21 治疗后2组UALB、TGFβ1、CⅣ、LAM的变化 苯那普利组治疗后UALB排出量、尿TGFβ1、CⅣ和LAM均明显降低(P<005)。而对照组TGFβ1、CⅣ和LAM 6月后均明显升高(P<005)。见表1。表1 治疗前后24 hUALB、TGFβ1 、CⅣ和LAM的比较(略)
22 治疗后患者血糖和血脂浓度的变化 2组患者治疗前后FBG、2hPBG、HbA1c、TC、TG、HDLC、LDLC差异均无显著性(P>005)。见表2。
23 治疗后2组血压的变化 苯那普利组治疗6月后平均动脉压明显降低(P<005)，对照组患者血压无显著变化。见表2。
3 讨论
研究显示，老年人群的T2DM发病率逐年升高，其并发症严重危害患者的健康，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济负担。DN为老年T2DM患者的常见并发症之一。文献资料显示DN患者肾脏局部AngⅡ活性增高，原因可能为高血糖致近曲小管血管紧张素原表达增高、肾小球系膜细胞合成AngⅡ增多；另一方面DM时肾脏局部的AngⅡ降解速度减慢，由此激活肾脏RAS系统[2]。表2 2组治疗前后血糖、血脂与血压比较(略)与同组治疗前比较*P<005 肾脏局部RAS系统活性异常增高是DN的发病机制中关键性因素之一，主要是通过血流动力学及非血流动力学的双重致病作用。(1)血流动力学方面：引起血压升高、肾小球毛细血管内压增高，导致UALB排泄率增加[3]。(2)非血流动力学作用：增加细胞外基质(ECM)在肾脏局部的积聚、促进单核巨噬细胞局部浸润及促进TGFβ1的分泌等，在DN的发生发展中占据重要地位[46]。
本研究显示，苯那普利治疗组老年患者在治疗后平均动脉压明显降低，而对照组患者血压无明显变化。这提示苯那普利能够很好地降低DN患者的血压，更好的保护肾脏，提高患者的生活质量。值得重视的是，苯那普利能够有效地减少DN患者UALB排出及尿TGFβ1的分泌，并显著降低尿LAM和CⅣ的含量。这与抑制肾脏AngⅡ的表达、降低肾小球内压和部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损害有关[7]，从而发挥其对DN的保护作用。本研究亦显示，苯那普利治疗中，患者未出现明显不良反应，尤其是老年患者显示出对其良好的依从性。因此，本类药物在老年DN的早期治疗中具有较好的应用前景。
参考文献
[1] Mizuno S, Nakamura T. Suppressions of chronic glomerular injuries and TGFbeta 1 production by HGF in attenuation of murine diabetic nephropathy [J]. Am J Physiol Renal Physiol，2004，286(1):F134.
[2] Leehey DJ, Song RH, Alavi N, et al. Decreased degradative enzymes in mesangial cells cultured in high glucose media[J]. Diabetes, 1995， 44(8): 929.
[3] Nishiyama A, Seth DM, Navar LG. Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins Ⅰ and Ⅱ in anesthetized rats [J]. Hypertension, 2002， 39(1):129.
[4] Border WA, Noble NA. Evidence that TGFbeta should be a therapeutic target in diabetic nephropathy [J].Kidney Int，1998, 54(4): 1390.
[5] Eddy AA. Molecular insights into renal interstitial fibrosis [J]. J Am Soc Nephrol, 1996， 7(12):2495.
[6] Junaid A, Rosenberg ME, Hostetter TH. Interaction of angiotensin Ⅱand TGFbeta 1 in the rat remnant kidney [J]. J Am Soc Nephrol, 1997, 8(11): 1732.
[7] Rudberg S, Osterby R, Bangstad HJ, et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor or beta blocker on glomerular structural changes in young microalbuminuric patients with type 1 (insulindependent) diabetes mellitus [J]. Diabetologia, 1999, 42(5):589.
基金项目：中央保健委员会办公室专项资金科研课题(苏B047)
作者单位：210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院老年科(杨俊，计振民，何畏，周晨，张鹏翎)；210029 江苏省南京市，江苏省人民医院内分泌科(王昆，刘超), 百拇医药(杨俊 计振民 何畏 周晨 张鹏翎 王昆 刘超)