布洛芬:四十年磨一剑
布洛芬自1969年在英国问世后,已逐渐成为全球镇痛领域应用最广泛的药物之一。起初其主要以相对较小的剂量(1200 mg/d)被用于治疗慢性关节炎,随着人们临床经验的积累,布洛芬用于慢性炎症性疾病和严重骨关节炎治疗时的最大剂量不断增加,英国和美国用该药治疗上述两种疾病时的治疗剂量分别达2400 mg/d和3600 mg/d。与此同时,小剂量布洛芬(≤1200 mg/d)的适应证也不断扩展,多种疾病(包括头痛、发热、痛经、肌肉骨骼损伤、感冒和流感等)引发的轻、中度疼痛均为其适应证。最近有证据表明,布洛芬将来可能会被用于治疗动脉导管未闭[1],并可能在多发性硬化[2]和阿尔茨海默病[3-5]的治疗中发挥一定作用。(IJCP 2003, Suppl. 135: 28)
与阿司匹林和对乙酰氨基酚相比 布洛芬疗效不逊色且安全性更高
临床可选择的小剂量布洛芬替代药物主要有阿司匹林和对乙酰氨基酚,这两种药物均是在19世纪末被研发出来的。阿司匹林是环氧合酶(COX)不可逆的抑制剂,小剂量应用时对COX-1有选择性抑制作用。尽管现广泛应用小剂量阿司匹林预防心血管事件,但这会使患者发生胃肠道疾病的危险显著增加。
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当对乙酰氨基酚的用量>2 g/d时可能会引发胃肠道不良反应[6],且该药可能与儿童哮喘有关[7,8] ,这些问题已受到越来越多的关注。小剂量布洛芬被用于其作为普通非处方药(OTC)的适应证时疗效与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当,但因为它属于非类固醇类抗炎药(NSAID),所以其安全性成为值得关注的问题。布洛芬是所有NSAID中胃肠道毒性最低的药物[9],而规律使用阿司匹林则会显著增加十二指肠出血的发生危险(表1)[10]。自发不良反应报告系统中所列布洛芬最常见不良反应如图1所示[11]。
服用NSAID的另一严重不良反应是肾毒性,这是由于此类药物抑制肾脏COX-2所致。老年人或低钠血症、血容量减少、肝硬化腹水、肾病综合征、心力衰竭、系统性红斑狼疮和使用利尿剂患者服用这类药物治疗时,发生肾脏损害的危险有所增加,而布洛芬则仅在用药过量时,肾毒性才成为重要问题[12]。
药物过量是OTC镇痛剂使用中很常见的问题。对乙酰氨基酚可导致致命性肝损伤,而阿司匹林则可导致酸中毒。相比之下,布洛芬导致这些不良反应的危险相当低。1985-1993年间美国有147例患者因过量服用对乙酰氨基酚而死亡,有167例患者因过量服用阿司匹林而死亡,而仅有3例患者因过量服用布洛芬而死亡。有病例报告显示,患者服用数10 g布洛芬(经证实最高剂量为72 g,相当于数百片片剂)后仍可不发生致命后果[12]。
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PAIN研究进一步证实布洛芬的安全性
PAIN研究(Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen New tolerability,对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬新耐受性研究)是一项盲法随机平行比较研究,旨在比较患者服用多种OTC镇痛剂治疗常见急性疼痛时对药物的耐受性[13]。共有1108名全科医师随机将8677例患者(年龄18~75岁)分入布洛芬组(1200 mg/d)、对乙酰氨基酚组(3 g/d)或阿司匹林组(3 g/d),治疗1~7天。研究者将不良反应分为严重(致命、危及生命或需要入院治疗)、重度(无法进行日常活动)、中度(日常活动受限)和轻度(对日常活动无影响)。显著不良反应是指在严重程度上至少为中度或需进一步会诊或停止治疗的不良反应。
共有8644例患者(99.5%)被纳入意向治疗分析组,8233例患者(95%)被纳入方案治疗组。这些患者平均年龄为43~44岁,57%的患者为女性。参试患者最常见的治疗适应证为肌肉骨骼痛(31%~33%)、感冒或流感(19%~20%)、背痛(15%~17%)、咽喉痛(11%~12%)和头痛(10%~11%)。
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与布洛芬组患者相比,阿司匹林组患者发生绝大多数不良反应的危险均较高,对乙酰氨基酚组患者发生中度不良反应的危险较高(表2)。阿司匹林组患者显著不良反应的发生率(10.1%)明显高于布洛芬组(7.0%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(7.8%)。布洛芬组患者胃肠道显著不良反应发生率(4.0%)显著低于阿司匹林组(7.1%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(5.3%,P=0.025)。布洛芬所致严重消化道不良发生率明显较低(与阿司匹林相比为1.4%对3.1%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为1.4%对2.2%,P<0.019),腹痛的发生率亦较低(与阿司匹林相比为2.8%对6.8%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为2.8%对3.9%,P<0.24)。阿司匹林组患者恶心的发生率高于布洛芬组(2.5%对1.5%,P=0.01)。
在患者进行的综合评估中,将布洛芬评为好或极好的患者有74.2%,明显高于阿司匹林组(68.6%)和对乙酰氨基酚组(69.2%)。这些数据表明,以治疗100例患者为例,如果用阿司匹林替代布洛芬,出现显著不良反应的患者将增加5例;如果用对乙酰氨基酚替代布洛芬,则出现显著不良反应的患者将增加4例。
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小 结
在过去的40年中,诸多临床实验和规范的临床研究均表明,布洛芬可使疼痛患者获得极佳的危险—效益比,非常适合用作OTC镇痛剂。PAIN研究表明,布洛芬(1200 mg/d)在治疗常见急性疼痛时,患者对其的耐受性显著优于对阿司匹林的耐受性。正因为此,2001年1月,法国医药局建议将布洛芬作为治疗急性疼痛的首选药物。
参考文献
1. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000, 343: 674-681.
2. Rice GP, Ebers GC, Lublin FD, Knobler RL. Ibuprofen treatment versus gradual introduction of interferon beta-1b in patients with MS. Neurology 1999, 52(9): 1893-1895.
, 百拇医药
3. t' Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001, 345(21): 1515-1521.
4. Lim GP, Yang F, Chu T et al. Ibuprofen effects on Alzheimer pathology and open field activity in APPsw transgenic mice. Neurobiol Aging 2001, 22(6): 983-991.
5. Wyss-Coray T, Mucke L. Ibuprofen, inflammation and Alzheimer disease. Nat Med 2000, 6(9): 973-974.
, http://www.100md.com
6. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointest complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001, 12(5): 570-576.
7. Newson RB, Shaheen SO, Chinn S, Burney PG. Paracetamol sales and atopic disease in children and adults: an ecological analysis. Eur Respir J 2000, 16(5): 817-823.
8. Shaheen SO, Sterne JA, Songhurst CE, Burney PG. Frequent paracetamol use and asthma in adults. Thorax 2000, 55(4): 266-270.
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9. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez LA et al. Variability in risk of major upper gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996, 312: 1563-1566.
10. Kaufman DW, Kelly JP, Sheehan JE et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in relation to major upper gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther 1993, 53: 485-494.
11. Moore N, Noblet C, Breemeersch C. Focus on the safety of ibuprofen at the analgesic-antipyretic dose. Therapie 1996, 51: 458-463.
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12. Volans G, Fitzpatrick R. Human toxicity of ibuprofen. In : Rainsford KD, Ed. Ibuprofen. A Critical Bibliographic Review. London: Taylor and Francis, 1999, 539-559.
13. Moore N, van Ganse E, Le Parc J-M et al. The PAIN study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New tolerability study. A large-scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest 1999, 18: 89-98., 百拇医药
与阿司匹林和对乙酰氨基酚相比 布洛芬疗效不逊色且安全性更高
临床可选择的小剂量布洛芬替代药物主要有阿司匹林和对乙酰氨基酚,这两种药物均是在19世纪末被研发出来的。阿司匹林是环氧合酶(COX)不可逆的抑制剂,小剂量应用时对COX-1有选择性抑制作用。尽管现广泛应用小剂量阿司匹林预防心血管事件,但这会使患者发生胃肠道疾病的危险显著增加。
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当对乙酰氨基酚的用量>2 g/d时可能会引发胃肠道不良反应[6],且该药可能与儿童哮喘有关[7,8] ,这些问题已受到越来越多的关注。小剂量布洛芬被用于其作为普通非处方药(OTC)的适应证时疗效与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当,但因为它属于非类固醇类抗炎药(NSAID),所以其安全性成为值得关注的问题。布洛芬是所有NSAID中胃肠道毒性最低的药物[9],而规律使用阿司匹林则会显著增加十二指肠出血的发生危险(表1)[10]。自发不良反应报告系统中所列布洛芬最常见不良反应如图1所示[11]。
服用NSAID的另一严重不良反应是肾毒性,这是由于此类药物抑制肾脏COX-2所致。老年人或低钠血症、血容量减少、肝硬化腹水、肾病综合征、心力衰竭、系统性红斑狼疮和使用利尿剂患者服用这类药物治疗时,发生肾脏损害的危险有所增加,而布洛芬则仅在用药过量时,肾毒性才成为重要问题[12]。
药物过量是OTC镇痛剂使用中很常见的问题。对乙酰氨基酚可导致致命性肝损伤,而阿司匹林则可导致酸中毒。相比之下,布洛芬导致这些不良反应的危险相当低。1985-1993年间美国有147例患者因过量服用对乙酰氨基酚而死亡,有167例患者因过量服用阿司匹林而死亡,而仅有3例患者因过量服用布洛芬而死亡。有病例报告显示,患者服用数10 g布洛芬(经证实最高剂量为72 g,相当于数百片片剂)后仍可不发生致命后果[12]。
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PAIN研究进一步证实布洛芬的安全性
PAIN研究(Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen New tolerability,对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬新耐受性研究)是一项盲法随机平行比较研究,旨在比较患者服用多种OTC镇痛剂治疗常见急性疼痛时对药物的耐受性[13]。共有1108名全科医师随机将8677例患者(年龄18~75岁)分入布洛芬组(1200 mg/d)、对乙酰氨基酚组(3 g/d)或阿司匹林组(3 g/d),治疗1~7天。研究者将不良反应分为严重(致命、危及生命或需要入院治疗)、重度(无法进行日常活动)、中度(日常活动受限)和轻度(对日常活动无影响)。显著不良反应是指在严重程度上至少为中度或需进一步会诊或停止治疗的不良反应。
共有8644例患者(99.5%)被纳入意向治疗分析组,8233例患者(95%)被纳入方案治疗组。这些患者平均年龄为43~44岁,57%的患者为女性。参试患者最常见的治疗适应证为肌肉骨骼痛(31%~33%)、感冒或流感(19%~20%)、背痛(15%~17%)、咽喉痛(11%~12%)和头痛(10%~11%)。
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与布洛芬组患者相比,阿司匹林组患者发生绝大多数不良反应的危险均较高,对乙酰氨基酚组患者发生中度不良反应的危险较高(表2)。阿司匹林组患者显著不良反应的发生率(10.1%)明显高于布洛芬组(7.0%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(7.8%)。布洛芬组患者胃肠道显著不良反应发生率(4.0%)显著低于阿司匹林组(7.1%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(5.3%,P=0.025)。布洛芬所致严重消化道不良发生率明显较低(与阿司匹林相比为1.4%对3.1%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为1.4%对2.2%,P<0.019),腹痛的发生率亦较低(与阿司匹林相比为2.8%对6.8%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为2.8%对3.9%,P<0.24)。阿司匹林组患者恶心的发生率高于布洛芬组(2.5%对1.5%,P=0.01)。
在患者进行的综合评估中,将布洛芬评为好或极好的患者有74.2%,明显高于阿司匹林组(68.6%)和对乙酰氨基酚组(69.2%)。这些数据表明,以治疗100例患者为例,如果用阿司匹林替代布洛芬,出现显著不良反应的患者将增加5例;如果用对乙酰氨基酚替代布洛芬,则出现显著不良反应的患者将增加4例。
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在过去的40年中,诸多临床实验和规范的临床研究均表明,布洛芬可使疼痛患者获得极佳的危险—效益比,非常适合用作OTC镇痛剂。PAIN研究表明,布洛芬(1200 mg/d)在治疗常见急性疼痛时,患者对其的耐受性显著优于对阿司匹林的耐受性。正因为此,2001年1月,法国医药局建议将布洛芬作为治疗急性疼痛的首选药物。
参考文献
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8. Shaheen SO, Sterne JA, Songhurst CE, Burney PG. Frequent paracetamol use and asthma in adults. Thorax 2000, 55(4): 266-270.
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9. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez LA et al. Variability in risk of major upper gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996, 312: 1563-1566.
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13. Moore N, van Ganse E, Le Parc J-M et al. The PAIN study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New tolerability study. A large-scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest 1999, 18: 89-98., 百拇医药