糖皮质激素在肾脏疾病治疗中的应用
临床中不少常见肾脏疾病均属免疫反应介导的炎症性疾病,因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素(GC)在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用。本文将探讨GC在肾脏病中的正确和合理应用。
一、作用机制研究进展
除我们熟知的直接基因机制外,GC还通过间接基因机制及非基因机制而抑制炎症反应(N Engl J Med 2005;353:1711-23),由于GC剂量和使用时间的差异,及疾病本身的不同,上述各种机制间存在一定的优先和主次关系。此外,GC还能影响肾小球基底膜的通透性。近年研究又证明,GC可防止实验模型中足细胞发生凋亡以及肌动蛋白细胞骨架重排。
二、应用原则
对GC依赖或反复复发的原发性肾病综合征患者,GC的临床应用原则和方案一般为:① 起始足量:常用剂量为泼尼松1 mg/(kg.d)(肝功能损害时,改用泼尼松龙),或甲泼尼龙片剂(美卓乐,辉瑞公司生产)0.8 mg/(kg.d);②减量缓慢:有效者(1周左右出现利尿,2周蛋白尿减少甚至消失)维持8周后,再逐渐减量,每2~3周减原用量的10%;③长期维持:维持用药1~1.5年,甚至更长。
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在GC的治疗中,缓慢减量,避免病情反复非常关键。除了遵循上述原则,不同的GC也会带来不同结果。应用泼尼松治疗时,部分患者在减量至20 mg/d 时,病情容易反复,应更加缓慢减量,直至最小有效剂量(5~20 mg/d)。此时可选用美卓乐,它始终线性的血浆蛋白结合率,使减量精确、可靠,避免因减量不慎引起的病情反复(图1)。此外,美卓乐的血浆清除率恒定(J Clin Pharmacol 1997;37:916-925),可避免药物(如泼尼松)因血浆清除率随时间的延长而增加,导致体内药物维持剂量不足,无法控制病情(图2)。
三、GC在肾病治疗中的应用
1. 原发性肾病综合征
微小病变型肾病 口服激素是主要的初始用药,成人推荐方案为:泼尼松 1~1.5 mg/(kg.d)【或美卓乐 0.8~1.2 mg/(kg.d)】为宜,不超过80 mg/d。儿童一般口服泼尼松60 mg/(m2.d)【或美卓乐48mg/(m2.d)】,最大剂量为80 mg/(m2.d)【或64 mg/(m2.d)】,治疗6~8 周,有效者可先改为隔日口服泼尼松40 mg/m2(或美卓乐32 mg/m2),再逐步减量停药。疾病复发时,可行同方案重复治疗。GC依赖或抵抗者,可加用免疫抑制剂治疗。
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局灶性节段性肾小球硬化 延长GC治疗时间,可提高本病缓解率。GC方案同上,通常4个月以上才达缓解,再行维持治疗,有报道激素治疗平均持续48个月。无效患者,可加用免疫抑制药物治疗。
膜性肾病 Ponticelli等应用甲泼尼龙加环磷酰胺或苯丁酸氮芥[甲泼尼龙1000 mg/d静脉冲击×3天,继以口服美卓乐0.4 mg/(kg.d),治疗27天后,改为口服环磷酰胺0.5 mg/(kg.d)或苯丁酸氮芥0.2mg(kg.d)治疗30天,重复3次,总疗程6 个月]联合治疗方案,获得了较好的缓解率。
膜增生性肾小球肾炎 治疗方案应包括泼尼松1mg/kg(或美卓乐0.8 mg/kg),免疫抑制剂及抗凝/抗血小板药物。
2. 急进性肾炎
Ⅰ型、肺出血-肾炎综合征及原发性小血管炎所致Ⅲ型伴有威胁生命的肺出血患者,在进行强化血浆置换的基础上,需加用GC:口服泼尼松1 mg/(kg.d)【或美卓乐0.8 mg/(kg.d)】,2~3个月后逐渐减量,同时静脉(0.5~1.0 mg/m2,每月1次)或口服【2~3 mg/(kg.d)】环磷酰胺,累积量6~8g。Ⅱ、Ⅲ型患者还可应用甲泼尼龙静脉冲击3天(1疗程),间隔5~7天,再次冲击1~2个疗程。间歇期及静脉冲击后口服泼尼松60 mg/d(或美卓乐48 mg/d),8~12周后逐渐减量至5~15 mg/d(4~12 mg/d),维持1 年以上。
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3. IgA肾病
近年发现,不少IgA肾病患者进展为肾衰竭。因此对有高血压、24小时尿蛋白超过1 g/d或诊断IgA时GFR下降的应积极治疗。给予泼尼松或美卓乐治疗,起始剂量为1 mg/(kg.d)[或美卓乐0.8 mg/(kg.d)],隔日用药。有效患者8周后逐渐减量。
4. 狼疮性肾炎
对弥漫增殖型多采用口服GC加环磷酰胺冲击疗法:泼尼松1.0 mg/(kg.d)【或美卓乐0.8 mg/(kg.d)】,治疗8周后缓慢减量至0.5 mg/(kg.d)【或美卓乐0.4 mg/(kg.d)】,维持3~6个月。此后按病情渐减,长期维持剂量为隔日5~10 mg(或美卓乐4~8 mg)。同时行环磷酰胺1.0 g静脉滴注,每月1 次,6个月后改为每3个月1 次,治疗2 年。大多数患者可获得满意疗效,对疗效不满意的难治性狼疮患者,可在GC基础上加用麦考酚酯等免疫抑制剂。
总之,GC在肾病治疗中的应用非常广泛,与新型免疫抑制剂的联合方案对肾小球疾病的治疗具有较好疗效,同时可明显减轻不良反应。因此,正确合理应用糖皮质激素,是成功治疗各种肾脏疾病的关键。, http://www.100md.com
一、作用机制研究进展
除我们熟知的直接基因机制外,GC还通过间接基因机制及非基因机制而抑制炎症反应(N Engl J Med 2005;353:1711-23),由于GC剂量和使用时间的差异,及疾病本身的不同,上述各种机制间存在一定的优先和主次关系。此外,GC还能影响肾小球基底膜的通透性。近年研究又证明,GC可防止实验模型中足细胞发生凋亡以及肌动蛋白细胞骨架重排。
二、应用原则
对GC依赖或反复复发的原发性肾病综合征患者,GC的临床应用原则和方案一般为:① 起始足量:常用剂量为泼尼松1 mg/(kg.d)(肝功能损害时,改用泼尼松龙),或甲泼尼龙片剂(美卓乐,辉瑞公司生产)0.8 mg/(kg.d);②减量缓慢:有效者(1周左右出现利尿,2周蛋白尿减少甚至消失)维持8周后,再逐渐减量,每2~3周减原用量的10%;③长期维持:维持用药1~1.5年,甚至更长。
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在GC的治疗中,缓慢减量,避免病情反复非常关键。除了遵循上述原则,不同的GC也会带来不同结果。应用泼尼松治疗时,部分患者在减量至20 mg/d 时,病情容易反复,应更加缓慢减量,直至最小有效剂量(5~20 mg/d)。此时可选用美卓乐,它始终线性的血浆蛋白结合率,使减量精确、可靠,避免因减量不慎引起的病情反复(图1)。此外,美卓乐的血浆清除率恒定(J Clin Pharmacol 1997;37:916-925),可避免药物(如泼尼松)因血浆清除率随时间的延长而增加,导致体内药物维持剂量不足,无法控制病情(图2)。
三、GC在肾病治疗中的应用
1. 原发性肾病综合征
微小病变型肾病 口服激素是主要的初始用药,成人推荐方案为:泼尼松 1~1.5 mg/(kg.d)【或美卓乐 0.8~1.2 mg/(kg.d)】为宜,不超过80 mg/d。儿童一般口服泼尼松60 mg/(m2.d)【或美卓乐48mg/(m2.d)】,最大剂量为80 mg/(m2.d)【或64 mg/(m2.d)】,治疗6~8 周,有效者可先改为隔日口服泼尼松40 mg/m2(或美卓乐32 mg/m2),再逐步减量停药。疾病复发时,可行同方案重复治疗。GC依赖或抵抗者,可加用免疫抑制剂治疗。
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局灶性节段性肾小球硬化 延长GC治疗时间,可提高本病缓解率。GC方案同上,通常4个月以上才达缓解,再行维持治疗,有报道激素治疗平均持续48个月。无效患者,可加用免疫抑制药物治疗。
膜性肾病 Ponticelli等应用甲泼尼龙加环磷酰胺或苯丁酸氮芥[甲泼尼龙1000 mg/d静脉冲击×3天,继以口服美卓乐0.4 mg/(kg.d),治疗27天后,改为口服环磷酰胺0.5 mg/(kg.d)或苯丁酸氮芥0.2mg(kg.d)治疗30天,重复3次,总疗程6 个月]联合治疗方案,获得了较好的缓解率。
膜增生性肾小球肾炎 治疗方案应包括泼尼松1mg/kg(或美卓乐0.8 mg/kg),免疫抑制剂及抗凝/抗血小板药物。
2. 急进性肾炎
Ⅰ型、肺出血-肾炎综合征及原发性小血管炎所致Ⅲ型伴有威胁生命的肺出血患者,在进行强化血浆置换的基础上,需加用GC:口服泼尼松1 mg/(kg.d)【或美卓乐0.8 mg/(kg.d)】,2~3个月后逐渐减量,同时静脉(0.5~1.0 mg/m2,每月1次)或口服【2~3 mg/(kg.d)】环磷酰胺,累积量6~8g。Ⅱ、Ⅲ型患者还可应用甲泼尼龙静脉冲击3天(1疗程),间隔5~7天,再次冲击1~2个疗程。间歇期及静脉冲击后口服泼尼松60 mg/d(或美卓乐48 mg/d),8~12周后逐渐减量至5~15 mg/d(4~12 mg/d),维持1 年以上。
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3. IgA肾病
近年发现,不少IgA肾病患者进展为肾衰竭。因此对有高血压、24小时尿蛋白超过1 g/d或诊断IgA时GFR下降的应积极治疗。给予泼尼松或美卓乐治疗,起始剂量为1 mg/(kg.d)[或美卓乐0.8 mg/(kg.d)],隔日用药。有效患者8周后逐渐减量。
4. 狼疮性肾炎
对弥漫增殖型多采用口服GC加环磷酰胺冲击疗法:泼尼松1.0 mg/(kg.d)【或美卓乐0.8 mg/(kg.d)】,治疗8周后缓慢减量至0.5 mg/(kg.d)【或美卓乐0.4 mg/(kg.d)】,维持3~6个月。此后按病情渐减,长期维持剂量为隔日5~10 mg(或美卓乐4~8 mg)。同时行环磷酰胺1.0 g静脉滴注,每月1 次,6个月后改为每3个月1 次,治疗2 年。大多数患者可获得满意疗效,对疗效不满意的难治性狼疮患者,可在GC基础上加用麦考酚酯等免疫抑制剂。
总之,GC在肾病治疗中的应用非常广泛,与新型免疫抑制剂的联合方案对肾小球疾病的治疗具有较好疗效,同时可明显减轻不良反应。因此,正确合理应用糖皮质激素,是成功治疗各种肾脏疾病的关键。, http://www.100md.com