预防卒中的理想治疗仅仅是降低血压吗?
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在今年10月12~14日召开的第8届高血压及相关疾病学术研讨会暨2006国际高血压学会年会北京卫星会上,默沙东公司邀请了近年在国际心血管研究领域非常活跃的丹麦Wachtell教授做了主题演讲,我有机会参加并主持了该卫星会。Wachtell教授汇总分析了五大类抗高血压药物预防卒中的所有大型临床试验,发现几乎所有抗高血压药物的研究结果都符合血压下降与卒中危险降低的线性关系,只有LIFE和ASCOT研究偏离了此线,且LIFE研究偏离更明显。说明血压降低是卒中预防的关键因素,但非唯一因素,降压药物的选择影响着降压效果和卒中危险的降低程度。LIFE研究显示,氯沙坦与另一降低脑卒中证据确凿的抗高血压药物相比,在同等降压基础上能进一步降低脑卒中的危险性,提示氯沙坦可能存在降压以外的降低脑卒中的其他机制。此外,Wachtell教授还强调房颤和左室肥厚等靶器官损伤作为高血压患者未来风险的预测因素具有重要价值,不同药物治疗对这些中间终点的作用存在差异。应该注意积极、早期地去发现这些靶器官的损害,并选择有明确循证证据的药物进行干预,以预防将来心脑血管事件的发生。阜外医院的张宇清博士为会议做了翻译,他对Wachtell的讲课内容做了整理,在此介绍给更广大的国内医生和论坛报读者。——刘力生
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高血压是引起脑卒中的最重要危险因素。预防脑卒中,降低血压至关重要。在众多的危险因素中,高血压是预防脑卒中最关键的可控因素。STONE、PATS、MRC、STOP和SHEP等研究均明确证实,降压治疗可以预防脑卒中发病和死亡。然而,人们对降压药物是否存在降压以外的卒中保护作用尚存疑问。
血压降低是降压治疗获益的唯一决定因素吗?
Staessen、He、MacMahon和Rodgers等的荟萃分析结果显示,以脑卒中降低的比例为纵轴、血压下降的幅度为横轴,收缩压下降与脑卒中降低比例呈线性关系,即收缩压每下降10~15 mmHg,脑卒中危险性可降低30%~40%(图1)。综合各类降压药物预防卒中的临床研究,将其放入该坐标系中,可观察不同降压药物收缩压降低幅度与卒中危险下降之间的关系。
PROGRESS是观察培哚普利单药或合并吲哒帕胺对既往脑血管病史患者再发卒中危险影响的研究。活性药物组与安慰剂组相比,收缩压差异达9 mmHg,卒中相对危险性降低28%,观察此两数值相对应的横纵坐标位置,不难发现PROGRESS研究未偏离这一卒中与血压的线性关系(图1)。
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ALLHAT是氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利的三药对照研究,因为入选患者中黑人比例较高,所以ACEI类药物疗效不佳,赖诺普利组血压下降和脑卒中降低幅度均不如氯噻酮组,收缩压差异为2 mmHg, 脑卒中发生率差异为15%,但两者之间的关系仍然没有偏离该直线(图1)。
HOPE是雷米普利与安慰剂在心血管高危人群中进行的对照研究,结果显示,与安慰剂相比,雷米普利组收缩压降低2.7 mmHg,而卒中危险降低32%,似乎偏离了曲线。但24小时动态血压监测显示,雷米普利组夜间收缩压降低明显,达16 mmHg,而安慰剂组则升高了1 mmHg。所以若根据动态血压监测结果,HOPE研究未偏离脑卒中降低和血压下降的线性关系(图1)。
ASCOT是新药组合方案(氨氯地平±培哚普利)与老药组合方案(阿替洛尔±噻嗪类利尿剂)间的比较研究。结果显示,强强联合的新药组合较老药组合收缩压降低2.7 mmHg,而脑卒中风险降低23%,在较小的血压差距下,获得了较大幅度的卒中风险下降。在图中的位置略偏离了血压与卒中的线性关系(图1)。
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LIFE是首个证实在同等降压基础上,一种抗高血压药物比另一种活性药物能更进一步显著降低脑卒中危险的研究。9193例高血压合并左室肥厚患者随机接受以氯沙坦为基础的降压治疗或以阿替洛尔为基础的降压治疗。结果显示,在两组血压降幅相似的情况下(氯沙坦组平均收缩压144.1 mmHg,阿替洛尔组145.4 mmHg),氯沙坦组致死和非致死性脑卒中发生危险较阿替洛尔组进一步降低达25%。因此,LIFE研究极大地偏离了血压降低与卒中危险性的线性关系(图1),说明氯沙坦为基础的治疗在同等降压基础上具有独立于降压以外的降低脑卒中危险的作用。
综上所述,所有抗高血压药物的研究几乎都符合血压下降与卒中危险降低的线性关系,只有LIFE和ASCOT研究偏离了此线,且LIFE研究偏离更明显,说明两组降压药间预防脑卒中的差异可能存在降压以外的其他机制的影响,而ACEI未显示出更优的卒中预防作用。
氯沙坦是否具有降压以外的卒中保护机制?
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氯沙坦对脑卒中的预防作用不能完全用降压来解释,根据入组时血压水平进行分层分析发现,无论患者基线血压较高还是较低,均可获得氯沙坦的脑保护益处。亚组研究结果表明,氯沙坦预防脑卒中是通过心脏、大血管、小血管保护等多种机制而获得的。
减少新发房颤
房颤会大大增加脑卒中发生的危险已得到确证。与无房颤史的患者相比,房颤患者发生脑卒中的危险性会增加5.2倍。
LIFE研究的亚组分析显示,既往无房颤史的患者经氯沙坦治疗后,与抗心律失常的常用药物β受体阻滞剂(阿替洛尔)相比,新发房颤显著降低33%(图2),窦性心率的维持延长了100天,而且随后的脑卒中发生率也较阿替洛尔组显著减少达51%。这项研究首次显示,在同等降压情况下,一种降压治疗方案比另外一种在减少新发房颤方面更有效,同时证实减少新发房颤可以有效预防脑卒中发作。即使对于已患房颤的患者,氯沙坦也可使卒中的发生风险降低45%。
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逆转左室肥厚
LIFE亚组研究表明,左室质量指数(LVMI)每降低25 g/m2,心血管死亡率降低34%,心肌梗死发生率降低14%,卒中发生率降低22%,总心血管发生风险降低20%。在LIFE研究中,研究者观察了左室肥厚(LVH)逆转和未逆转患者的心血管死亡率和心肌梗死发生率,显示LVH逆转患者心血管死亡和心肌梗死的危险性分别下降66%和52%。
Klingbeil等探讨了不同抗高血压药物与LVH逆转的关系。研究显示,在几乎同等程度降压情况下,ARB类药物对LVH的逆转作用最明显。LIFE研究也表明,氯沙坦与阿替洛尔相比,有效降低超声心动图所测的LVMI和左房直径,与阿替洛尔组相比统计学差异显著(P=0.021),提示氯沙坦具有改善房室重塑的作用,从而进一步降低心脑血管事件的发生(图3)。
降低颈动脉肥厚
颈动脉内膜中层厚度(IMT)是重要的中间终点,研究显示IMT对于缺血性脑卒中早期诊断具有重要临床意义。在LIFE研究中,氯沙坦组颈总动脉IMT和内膜中层面积均显著降低,与阿替洛尔组相比差异达统计学显著性。
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β受体阻滞剂对中心动脉压的作用
最近发表的ASCOT研究的副课题CAF?魪研究显示,阿替洛尔±噻嗪类利尿剂组降低中心动脉压的作用明显不如氨氯地平±培哚普利。
Nichols等就氯沙坦和阿替洛尔对中心动脉压的影响进行了分析,研究显示,氯沙坦组中心动脉收缩压可降低到125 mmHg,阿替洛尔组为137 mmHg,而另一对照组仅为165 mmHg,氯沙坦组降低中心收缩压显著优于阿替洛尔组和对照组。氯沙坦降中心动脉收缩压的疗效与ASCOT-CAF?魪研究中氨氯地平降中心动脉收缩压(125.5 mmHg)疗效一致,可以推测氯沙坦对于中心动脉收缩压的积极作用是其独特脑保护的可能机制之一。
综上所述,虽然心房颤动、LVH和IMT都属于中间终点,但多项研究均显示其与最终的心血管事件显著相关。应该注意及早发现高血压患者房颤和LVH等的靶器官损害,并选择有明确循证证据的药物治疗,以预防将来心脑血管事件的发生。虽然,使用无创的方法评价中心动脉压的方法尚存争议,但β受体阻滞剂降低中心动脉压的作用较弱也应引起关注。
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其他ARB类药物是否有类似效应?
VALUE是缬沙坦与氨氯地平对照的大规模临床研究,在治疗初期氨氯地平组血压下降较缬沙坦组明显,但研究结束时两组平均血压总体差异不大,缬沙坦组略高于氨氯地平组,而致死和非致死性卒中的发生率缬沙坦组与氨氯地平组无显著性差异(P=0.08)。总体上,VALUE研究也未偏离血压下降与卒中危险的线性关系(图1)。
SCOPE是坎地沙坦降压治疗研究,在与对照相比平均收缩压降低3.2 mmHg的情况下,坎地沙坦组患者发生首次心脑血管事件的危险性下降10.9%。在图中的位置恰好在斜线附近(图1),未显示出降压以外的额外益处。
MOSE是ARB类药物的卒中二级预防研究,由于对脑卒中终点结果的重复计数,使得该试验结果的可信度降低,通常情况下不作为循证证据被采纳,例如英国的高血压指南就未将其纳入循证依据中。
综上所述,血压降低是卒中预防的关键因素,但非唯一因素。降压药物的选择影响着降压效果和卒中危险的降低程度。不同药物之间对脑卒中的作用有显著差异,以钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂和ARB为基础的治疗可以有效地降低脑卒中,ACEI和β受体阻滞剂的作用较弱。氯沙坦是唯一被大型随机双盲临床研究证明,与另一种活性药物相比,在同等降压幅度下能更有效降低脑卒中危险的抗高血压药物, LIFE研究显示出氯沙坦在脑卒中预防中的重要作用。因此,美国食品与药物管理局(FDA)批准氯沙坦(科素亚)用于高血压伴LVH患者的脑卒中预防,使得科素亚成为在高血压伴LVH患者中,第一个也是目前唯一一个具有预防脑卒中适应证的抗高血压药物。, http://www.100md.com