耐药性卵巢癌治疗:临床问题与未来方向
卵巢癌耐药问题的出现及日益加剧,严重降低了卵巢癌患者的远期疗效和生存率。在本次大会上,耐药性卵巢癌的治疗是一个颇受关注的热点问题,引起了众多与会学者的热烈讨论。
耐药性卵巢癌治疗现状
美国Thigpen将初治卵巢癌患者分为4组。FIGO分期为Ⅲ~Ⅳ期的晚期患者分为2组:残存病灶较大组(术后病灶结节直径>2 cm)和残存病灶较小组(术后病灶结节直径≤2 cm)。目前,国际上晚期卵巢癌的标准治疗方案为,在行肿瘤细胞减灭术时最大程度地切除肿瘤以及术后行6个疗程的紫杉醇+卡铂联合化疗。60%~70%的残存病灶较小组和80%~85%的残存病灶较大组患者会复发或疾病持续存在,应给予进一步治疗。FIGO分期为Ⅰ~Ⅱ期、肿瘤局限的患者也分为2组:复发低危组(肿瘤分化好,未侵及卵巢表面,病灶局限于卵巢,无腹水且腹膜细胞学检查阴性)和复发高危组(肿瘤为中或低度分化,累及一侧或双侧卵巢表面,病灶超出卵巢,腹膜细胞学检查阳性或伴有腹水)。低危组患者在接受单独手术切除后约10%复发,而高危组患者在接受手术切除和以铂类为基础的辅助化疗后约30%复发。总的来说,62%的卵巢癌患者最终将复发或疾病持续存在,需进一步治疗。
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复发或持续性卵巢癌患者可分为化疗敏感组[对初始化疗有反应,无肿瘤间隔(TFI)≥6个月]和化疗耐药组(初始化疗期间疾病进展,最好的缓解为病灶大小无变化或TFI<6个月)。对化疗敏感患者应再给予以铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇或吉西他滨)。目前认为,对于化疗敏感患者,二联药物疗效优于单药,治疗原则为:①应选用与初始化疗相同或相似的方案;②选择以卡铂为基础的二联方案;③治疗至疾病进展,出现不能耐受的毒性反应或临床完全复发;④临床完全缓解和TFI>6个月的患者以后复发时应再次应用卡铂二联方案治疗。化疗敏感患者复发或疾病进展后,再次应用以铂类为基础的化疗,预期缓解率>60%,生存时间在30个月以上。
化疗耐药患者主要表现为铂类耐药和对其他药物反应率低,常合并有神经病变和骨髓抑制等遗留毒性。这类患者应接受单药化疗。目前首选脂质体多柔比星(脂质体阿霉素,PLD),若疾病仍进展则可依次改用托泊替康、吉西他滨、多西他赛或紫杉醇。目前报告的治疗方案及其缓解率如下:①PLD×1 d,缓解率为19%;②托泊替康1.5 mg/(m2·d)×5 d,缓解率为13%;③依托泊苷口服50 mg/(m2·d)×21 d,缓解率为32%;④吉西他滨1000 mg/(m2·w)×3 w,缓解率为14%。化疗耐药患者疾病复发或进展后应用其他药物治疗,预期缓解率为12%~32%,生存时间在8个月以上。
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铂类耐药机制探讨
英国伦敦皇家Marsden医院Kaye认为,自20世纪70年代中期开始应用顺铂及90年代广泛应用卡铂以来,铂类已成为治疗卵巢癌的最重要药物,但铂类耐药也日益成为重要临床问题。已有多个临床模型提出了几种耐药机制假说,未来的问题是如何将模型与临床耐药联系起来,以明确新的治疗药物最相关的位点。
顺铂耐药的可能机制包括药代动力学因素(与药物暴露和肿瘤血管相关)、微环境因素(与对细胞周期的影响和细胞外凋亡信号相关)和细胞因素。目前,大部分研究着眼于细胞因素,但实际上,三者的共同作用更为重要。
在药代动力学因素方面,苏格兰妇科肿瘤试验协作组研究了顺铂剂量(50 mg/m2与100 mg/m2)对晚期卵巢癌的作用。结果显示,顺铂剂量加倍虽可延长患者的生存期,但由于毒性增加,故远期获益有限;剂量加倍后,耐药细胞出现延迟但并未被抑制。
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针对细胞因素所致铂类耐药及其逆转的研究主要包括:①细胞转运障碍(铜转运体),需研发新型铂类类似物;②谷胱甘肽(GSH)催化使药物失效,可应用GSH硫转移酶(GST)抑制剂丁硫氨酸亚砜胺(BSO)或GSH类似物前体物TLK286来逆转;③甲基化使DNA错配修复(MMR)基因沉默,造成无法识别损伤,可联用去甲基化制剂和卡铂来逆转;④DNA修复增加,可应用新药如ET743或修复调节剂如蚜肠霉素(aphidocolin)来逆转;⑤凋亡信号障碍,可应用铂类类似物和信号抑制剂如EGRF TK1、TRAIL及 HSP90等来逆转。
SCOTROC1研究将1077例晚期卵巢癌患者随机分为两组,分别接受卡铂+紫杉醇和卡铂+多西他赛治疗。结果显示,两组的缓解率、无进展生存率和总生存率差异均无显著性,但多西他赛组包括神经毒性在内的毒性反应较少。该研究还针对原发性耐药和获得性耐药,对患者在化疗前和复发时的配对血浆进行了肿瘤DNA分析,发现当卵巢癌复发时,患者的DNA hMLH1基因发生甲基化,预示着进一步药物治疗时耐药性会增加。可见,去甲基化是一种逆转耐药的有效药物位点。
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逆转铂类耐药新药展望
美国Seiden重点介绍了目前正在进行的逆转卵巢癌铂类耐药的临床研究。逆转已发生的铂类耐药,或抑制铂类耐药的发生具有重要意义。研究者已设计出几种药物,旨在逆转已发生的铂类耐药。目前两种药物处于关键的Ⅲ期临床试验阶段,而其他药物仍处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段。逆转卵巢癌顺铂耐药的临床策略主要有:①利用卵巢癌特异性生化药物(如TLK286);②利用与铂类耐药机制相关的药物(如TLK286、CCDO、phenoxodiol);③利用修复铂类引起损伤必需的机制[如PARP抑制剂];④降低凋亡阈值(如phenoxodiol、XIAP和survivin抑制剂)。
目前,TLK286是正处于临床研发中的一种新型小分子GSH类似物前体物。该前体可被卵巢癌中过度表达的GST P1-1激活,释放两种活性片断，从而诱导肿瘤细胞凋亡，因此，它在包括卵巢癌和异体移植的许多临床前模型中具有抗肿瘤活性，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用，可使铂类耐药的卵巢癌细胞对卡铂敏感。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。美国一向关于TLK286的III期多中心临床研究——ASSIST-3正在进行中。该研究已于2006年5月完成患者入组，共纳入244例铂类难执行或耐药患者(随机接受TLK286+卡铂或PLD治疗)，预期于2006年底获得结果。
此外，phenoxodiol是一种小分子抗癌药，可单药治疗激素抵抗的前列腺癌，是晚期宫颈癌、阴道癌和晚期卵巢癌的化疗增敏剂；NOV-002是以氧化GSH为基础的化合物，是化疗保护剂和免疫调节剂，已在俄罗斯获准与化疗药合用治疗卵巢癌和非小细胞肺癌。
点评
卵巢癌化疗耐药是卵巢癌复发和治疗失败的最主要原因之一。如何预测耐药，如何避免发生耐药，以及如何克服和逆转耐药，不仅是当前研究的热点，也将是今后卵巢癌研究中的长期任务。(崔恒), 百拇医药
耐药性卵巢癌治疗现状
美国Thigpen将初治卵巢癌患者分为4组。FIGO分期为Ⅲ~Ⅳ期的晚期患者分为2组:残存病灶较大组(术后病灶结节直径>2 cm)和残存病灶较小组(术后病灶结节直径≤2 cm)。目前,国际上晚期卵巢癌的标准治疗方案为,在行肿瘤细胞减灭术时最大程度地切除肿瘤以及术后行6个疗程的紫杉醇+卡铂联合化疗。60%~70%的残存病灶较小组和80%~85%的残存病灶较大组患者会复发或疾病持续存在,应给予进一步治疗。FIGO分期为Ⅰ~Ⅱ期、肿瘤局限的患者也分为2组:复发低危组(肿瘤分化好,未侵及卵巢表面,病灶局限于卵巢,无腹水且腹膜细胞学检查阴性)和复发高危组(肿瘤为中或低度分化,累及一侧或双侧卵巢表面,病灶超出卵巢,腹膜细胞学检查阳性或伴有腹水)。低危组患者在接受单独手术切除后约10%复发,而高危组患者在接受手术切除和以铂类为基础的辅助化疗后约30%复发。总的来说,62%的卵巢癌患者最终将复发或疾病持续存在,需进一步治疗。
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复发或持续性卵巢癌患者可分为化疗敏感组[对初始化疗有反应,无肿瘤间隔(TFI)≥6个月]和化疗耐药组(初始化疗期间疾病进展,最好的缓解为病灶大小无变化或TFI<6个月)。对化疗敏感患者应再给予以铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇或吉西他滨)。目前认为,对于化疗敏感患者,二联药物疗效优于单药,治疗原则为:①应选用与初始化疗相同或相似的方案;②选择以卡铂为基础的二联方案;③治疗至疾病进展,出现不能耐受的毒性反应或临床完全复发;④临床完全缓解和TFI>6个月的患者以后复发时应再次应用卡铂二联方案治疗。化疗敏感患者复发或疾病进展后,再次应用以铂类为基础的化疗,预期缓解率>60%,生存时间在30个月以上。
化疗耐药患者主要表现为铂类耐药和对其他药物反应率低,常合并有神经病变和骨髓抑制等遗留毒性。这类患者应接受单药化疗。目前首选脂质体多柔比星(脂质体阿霉素,PLD),若疾病仍进展则可依次改用托泊替康、吉西他滨、多西他赛或紫杉醇。目前报告的治疗方案及其缓解率如下:①PLD×1 d,缓解率为19%;②托泊替康1.5 mg/(m2·d)×5 d,缓解率为13%;③依托泊苷口服50 mg/(m2·d)×21 d,缓解率为32%;④吉西他滨1000 mg/(m2·w)×3 w,缓解率为14%。化疗耐药患者疾病复发或进展后应用其他药物治疗,预期缓解率为12%~32%,生存时间在8个月以上。
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铂类耐药机制探讨
英国伦敦皇家Marsden医院Kaye认为,自20世纪70年代中期开始应用顺铂及90年代广泛应用卡铂以来,铂类已成为治疗卵巢癌的最重要药物,但铂类耐药也日益成为重要临床问题。已有多个临床模型提出了几种耐药机制假说,未来的问题是如何将模型与临床耐药联系起来,以明确新的治疗药物最相关的位点。
顺铂耐药的可能机制包括药代动力学因素(与药物暴露和肿瘤血管相关)、微环境因素(与对细胞周期的影响和细胞外凋亡信号相关)和细胞因素。目前,大部分研究着眼于细胞因素,但实际上,三者的共同作用更为重要。
在药代动力学因素方面,苏格兰妇科肿瘤试验协作组研究了顺铂剂量(50 mg/m2与100 mg/m2)对晚期卵巢癌的作用。结果显示,顺铂剂量加倍虽可延长患者的生存期,但由于毒性增加,故远期获益有限;剂量加倍后,耐药细胞出现延迟但并未被抑制。
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针对细胞因素所致铂类耐药及其逆转的研究主要包括:①细胞转运障碍(铜转运体),需研发新型铂类类似物;②谷胱甘肽(GSH)催化使药物失效,可应用GSH硫转移酶(GST)抑制剂丁硫氨酸亚砜胺(BSO)或GSH类似物前体物TLK286来逆转;③甲基化使DNA错配修复(MMR)基因沉默,造成无法识别损伤,可联用去甲基化制剂和卡铂来逆转;④DNA修复增加,可应用新药如ET743或修复调节剂如蚜肠霉素(aphidocolin)来逆转;⑤凋亡信号障碍,可应用铂类类似物和信号抑制剂如EGRF TK1、TRAIL及 HSP90等来逆转。
SCOTROC1研究将1077例晚期卵巢癌患者随机分为两组,分别接受卡铂+紫杉醇和卡铂+多西他赛治疗。结果显示,两组的缓解率、无进展生存率和总生存率差异均无显著性,但多西他赛组包括神经毒性在内的毒性反应较少。该研究还针对原发性耐药和获得性耐药,对患者在化疗前和复发时的配对血浆进行了肿瘤DNA分析,发现当卵巢癌复发时,患者的DNA hMLH1基因发生甲基化,预示着进一步药物治疗时耐药性会增加。可见,去甲基化是一种逆转耐药的有效药物位点。
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逆转铂类耐药新药展望
美国Seiden重点介绍了目前正在进行的逆转卵巢癌铂类耐药的临床研究。逆转已发生的铂类耐药,或抑制铂类耐药的发生具有重要意义。研究者已设计出几种药物,旨在逆转已发生的铂类耐药。目前两种药物处于关键的Ⅲ期临床试验阶段,而其他药物仍处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段。逆转卵巢癌顺铂耐药的临床策略主要有:①利用卵巢癌特异性生化药物(如TLK286);②利用与铂类耐药机制相关的药物(如TLK286、CCDO、phenoxodiol);③利用修复铂类引起损伤必需的机制[如PARP抑制剂];④降低凋亡阈值(如phenoxodiol、XIAP和survivin抑制剂)。
目前,TLK286是正处于临床研发中的一种新型小分子GSH类似物前体物。该前体可被卵巢癌中过度表达的GST P1-1激活,释放两种活性片断，从而诱导肿瘤细胞凋亡，因此，它在包括卵巢癌和异体移植的许多临床前模型中具有抗肿瘤活性，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用，可使铂类耐药的卵巢癌细胞对卡铂敏感。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。美国一向关于TLK286的III期多中心临床研究——ASSIST-3正在进行中。该研究已于2006年5月完成患者入组，共纳入244例铂类难执行或耐药患者(随机接受TLK286+卡铂或PLD治疗)，预期于2006年底获得结果。
此外，phenoxodiol是一种小分子抗癌药，可单药治疗激素抵抗的前列腺癌，是晚期宫颈癌、阴道癌和晚期卵巢癌的化疗增敏剂；NOV-002是以氧化GSH为基础的化合物，是化疗保护剂和免疫调节剂，已在俄罗斯获准与化疗药合用治疗卵巢癌和非小细胞肺癌。
点评
卵巢癌化疗耐药是卵巢癌复发和治疗失败的最主要原因之一。如何预测耐药，如何避免发生耐药，以及如何克服和逆转耐药，不仅是当前研究的热点，也将是今后卵巢癌研究中的长期任务。(崔恒), 百拇医药