ADOPT再续UKPDS新篇章
2006年12月4日,全球的糖尿病学者都将目光集中于南非开普敦,正在那里召开的第19届国际糖尿病联盟(IDF)大会上,揭晓了期待已久的ADOPT(A Diabetes Outcome Progression Trial)研究结果。该里程碑式研究结果显示,马来酸罗格列酮长期控制血糖和延缓疾病进程的效果优于二甲双胍和磺脲类药物。ADOPT研究是继UKPDS之后,又一探讨单药治疗对糖尿病进程影响的大型临床试验。
始于1977年的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)探讨了当时各类口服降糖药长期控制血糖的能力,显示虽然在药物治疗的初期可以获得很好的治疗效果,但无论二甲双胍还是磺脲类药物都不能单药长期维持血糖的平稳控制和改变β细胞功能进行性下降的速度。
胰岛素增敏剂格列酮类药物(TZD)具有明显改善胰岛素抵抗和保护β细胞功能的作用,为人们提供了提出TZD能够更长期维持血糖控制假设的基础。为此,Viberti和Kahn等设计了ADOPT研究,评价TZD中的代表性药物马来酸罗格列酮在长期控制血糖和延缓疾病进程方面的效果是否优于二甲双胍和磺脲类药物。这也是继UKPDS之后,首次以头对头的方式比较不同作用机制口服降糖药对血糖长期控制效果的大规模研究。
, 百拇医药
ADOPT研究基本情况
研究共纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,随机接受马来酸罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗,随访4年。3种药物可采用的最大剂量分别为马来酸罗格列酮8 mg/d、格列本脲15 mg/d或二甲双胍2000 mg/d。研究主要终点是单药治疗失败时间,治疗失败定义为药物最大剂量治疗至少6周,经重复测定证实空腹血糖超过180 mg/dl(10 mmol/L)。
ADOPT研究结果
无论主要终点还是次要终点,结果均显示,马来酸罗格列酮可显著延缓2型糖尿病高血糖的进展,优于二甲双胍和格列本脲。
主要终点:单药治疗失败时间
治疗结束时,单药治疗失败的患者在马来酸罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组分别为143例(2.9/100患者-年)、207例(4.3/100患者-年)和311例(7.5/100患者-年)。依据Kaplan-Meier曲线,治疗5年时3组治疗失败的累计发生率分别为15%、21%和34%(图1)。马来酸罗格列酮组与二甲双胍组和格列本脲组相比,相对危险分别下降32%和63%(P均<0.001)。
, 百拇医药
若以空腹血糖超过140 mg/dl为治疗失败指标,则马来酸罗格列酮组与二甲双胍组相比,治疗失败的相对危险降低34%(P=0.002),与格列本脲组相比相对危险降低62%(P<0.001)。
亚组分析提示,在所有亚组中,马来酸罗格列酮的疗效均优于二甲双胍和格列本脲,在老年(>50岁)和肥胖患者中更优。
次要终点
1. 空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平
在试验的前6个月,各治疗组的空腹血糖和HbA1c均降低,以格列本脲组最显著。但6个月后,格列本脲组的血糖水平上升最显著(空腹血糖和HbA1c的年增长幅度分别为5.6 mg/dl和0.24%),二甲双胍组居中(2.7 mg/dl和0.14%),而马来酸罗格列酮组升高最缓慢(0.7 mg/dl和0.07%)。
, http://www.100md.com
在第4年,HbA1c低于7%的患者比例在马来酸罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组分别为40%、36%(P=0.03)和26%(P<0.001);平均HbA1c<7%的维持时间在3组分别为60、45和33个月(图2)。
2.胰岛素敏感性
前6个月,马来酸罗格列酮组的胰岛素敏感性改善最显著,所以虽然6个月后马来酸罗格列酮组与二甲双胍组胰岛素敏感性的上升速度相似,但4年后两组胰岛素敏感性显著不同(P<0.001)。而格列本脲组胰岛素敏感性无显著变化。
3. β细胞功能
在前6个月,β细胞功能升高在格列本脲组最明显,但随后,3组的β细胞功能都有所降低,又以格列本脲组下降最明显,马来酸罗格列酮组下降最缓慢(与格列本脲和二甲双胍相比,P值分别为<0.001和0.02)。
, 百拇医药
4.其他代谢指标
试验结束时,与其他两组相比,马来酸罗格列酮组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均显著增高。与格列本脲组相比,马来酸罗格列酮组的甘油三酯水平明显降低。
安全性数据
1.体重改变
经过5年的治疗,马来酸罗格列酮组平均体重增加4.8 kg,二甲双胍组降低2.9 kg,格列本脲组第1年增加1.6 kg,之后保持稳定。马来酸罗格列酮和格列本脲组都观察到患者的腰围增加,但马来酸罗格列酮组患者臀围亦同时增加,因此马来酸罗格列酮组的腰臀比无明显改变。所以尽管马来酸罗格列酮组患者体重增加,然而脂肪细胞的再分布可能是马来酸罗格列酮改善胰岛素敏感性的原因之一。
2.心血管事件
, http://www.100md.com
死亡、心梗和卒中等大血管事件发生危险在三组间没有差别。马来酸罗格列酮是否能降低心血管事件不是本研究关注的重点,因此入选患者均为低危心血管病者,样本量和随访时间也不足以提供足够的检验效率来评价各种药物对心血管终点事件的影响。
心力衰竭是马来酸罗格列酮备受争议的不良事件,ADOPT研究为确保心衰诊断的准确性,特邀独立的心血管医生在盲态下对研究者报告的51例可能的心力衰竭患者进行评价。结果显示,21例患者经证实确诊为心力衰竭,其中马来酸罗格列酮组9例,二甲双胍组8例(1例死亡),格列本脲组4例(1例死亡),马来酸罗格列酮组与其他两组相比真正心衰发生率无显著性差异。
3.其他不良事件和药物不良反应
与既往的经验相一致,二甲双胍组胃肠道不良反应发生率明显增高,格列本脲组低血糖发生率明显增高,马来酸罗格列酮组水肿发生率明显升高。在本文章发表的清样上,研究者又补充了在数据分析中的意外发现,即马来酸罗格列酮组女性患者肢体骨折的发生率显著增高(分别为8.99%、4.74%和2.81%)。, http://www.100md.com
始于1977年的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)探讨了当时各类口服降糖药长期控制血糖的能力,显示虽然在药物治疗的初期可以获得很好的治疗效果,但无论二甲双胍还是磺脲类药物都不能单药长期维持血糖的平稳控制和改变β细胞功能进行性下降的速度。
胰岛素增敏剂格列酮类药物(TZD)具有明显改善胰岛素抵抗和保护β细胞功能的作用,为人们提供了提出TZD能够更长期维持血糖控制假设的基础。为此,Viberti和Kahn等设计了ADOPT研究,评价TZD中的代表性药物马来酸罗格列酮在长期控制血糖和延缓疾病进程方面的效果是否优于二甲双胍和磺脲类药物。这也是继UKPDS之后,首次以头对头的方式比较不同作用机制口服降糖药对血糖长期控制效果的大规模研究。
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ADOPT研究基本情况
研究共纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,随机接受马来酸罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗,随访4年。3种药物可采用的最大剂量分别为马来酸罗格列酮8 mg/d、格列本脲15 mg/d或二甲双胍2000 mg/d。研究主要终点是单药治疗失败时间,治疗失败定义为药物最大剂量治疗至少6周,经重复测定证实空腹血糖超过180 mg/dl(10 mmol/L)。
ADOPT研究结果
无论主要终点还是次要终点,结果均显示,马来酸罗格列酮可显著延缓2型糖尿病高血糖的进展,优于二甲双胍和格列本脲。
主要终点:单药治疗失败时间
治疗结束时,单药治疗失败的患者在马来酸罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组分别为143例(2.9/100患者-年)、207例(4.3/100患者-年)和311例(7.5/100患者-年)。依据Kaplan-Meier曲线,治疗5年时3组治疗失败的累计发生率分别为15%、21%和34%(图1)。马来酸罗格列酮组与二甲双胍组和格列本脲组相比,相对危险分别下降32%和63%(P均<0.001)。
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若以空腹血糖超过140 mg/dl为治疗失败指标,则马来酸罗格列酮组与二甲双胍组相比,治疗失败的相对危险降低34%(P=0.002),与格列本脲组相比相对危险降低62%(P<0.001)。
亚组分析提示,在所有亚组中,马来酸罗格列酮的疗效均优于二甲双胍和格列本脲,在老年(>50岁)和肥胖患者中更优。
次要终点
1. 空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平
在试验的前6个月,各治疗组的空腹血糖和HbA1c均降低,以格列本脲组最显著。但6个月后,格列本脲组的血糖水平上升最显著(空腹血糖和HbA1c的年增长幅度分别为5.6 mg/dl和0.24%),二甲双胍组居中(2.7 mg/dl和0.14%),而马来酸罗格列酮组升高最缓慢(0.7 mg/dl和0.07%)。
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在第4年,HbA1c低于7%的患者比例在马来酸罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组分别为40%、36%(P=0.03)和26%(P<0.001);平均HbA1c<7%的维持时间在3组分别为60、45和33个月(图2)。
2.胰岛素敏感性
前6个月,马来酸罗格列酮组的胰岛素敏感性改善最显著,所以虽然6个月后马来酸罗格列酮组与二甲双胍组胰岛素敏感性的上升速度相似,但4年后两组胰岛素敏感性显著不同(P<0.001)。而格列本脲组胰岛素敏感性无显著变化。
3. β细胞功能
在前6个月,β细胞功能升高在格列本脲组最明显,但随后,3组的β细胞功能都有所降低,又以格列本脲组下降最明显,马来酸罗格列酮组下降最缓慢(与格列本脲和二甲双胍相比,P值分别为<0.001和0.02)。
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4.其他代谢指标
试验结束时,与其他两组相比,马来酸罗格列酮组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均显著增高。与格列本脲组相比,马来酸罗格列酮组的甘油三酯水平明显降低。
安全性数据
1.体重改变
经过5年的治疗,马来酸罗格列酮组平均体重增加4.8 kg,二甲双胍组降低2.9 kg,格列本脲组第1年增加1.6 kg,之后保持稳定。马来酸罗格列酮和格列本脲组都观察到患者的腰围增加,但马来酸罗格列酮组患者臀围亦同时增加,因此马来酸罗格列酮组的腰臀比无明显改变。所以尽管马来酸罗格列酮组患者体重增加,然而脂肪细胞的再分布可能是马来酸罗格列酮改善胰岛素敏感性的原因之一。
2.心血管事件
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死亡、心梗和卒中等大血管事件发生危险在三组间没有差别。马来酸罗格列酮是否能降低心血管事件不是本研究关注的重点,因此入选患者均为低危心血管病者,样本量和随访时间也不足以提供足够的检验效率来评价各种药物对心血管终点事件的影响。
心力衰竭是马来酸罗格列酮备受争议的不良事件,ADOPT研究为确保心衰诊断的准确性,特邀独立的心血管医生在盲态下对研究者报告的51例可能的心力衰竭患者进行评价。结果显示,21例患者经证实确诊为心力衰竭,其中马来酸罗格列酮组9例,二甲双胍组8例(1例死亡),格列本脲组4例(1例死亡),马来酸罗格列酮组与其他两组相比真正心衰发生率无显著性差异。
3.其他不良事件和药物不良反应
与既往的经验相一致,二甲双胍组胃肠道不良反应发生率明显增高,格列本脲组低血糖发生率明显增高,马来酸罗格列酮组水肿发生率明显升高。在本文章发表的清样上,研究者又补充了在数据分析中的意外发现,即马来酸罗格列酮组女性患者肢体骨折的发生率显著增高(分别为8.99%、4.74%和2.81%)。, http://www.100md.com