糖尿病神经病变的药物治疗进展
摘要 本文阐述了严格控制血糖对治疗糖尿病神经病变的作用，论述了使用三环化合物、抗惊厥药物、利多卡因和慢心律、辣椒素及神经节苷脂等可治疗糖尿病神经病变的疼痛症状，并介绍了在防治该病的神经病变方面可试用血管扩张剂、必需脂肪酸、抗氧化剂、甲基维生素B12及神经生长因子等。
关键词 糖尿病；神经病变；药物疗法；血糖
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，近几年来大量的临床和实验研究显示代谢异常及血管损害对糖尿病神经病变的发生具有重要的作用，但在临床上，迄今尚无安全有效的治疗方法。本文对目前糖尿病神经病变的治疗情况综述如下。
1 严格控制血糖
降低血糖是治疗糖尿病神经病变的基础，正常的血糖水平不仅能改善神经细胞的血流和营养，还能防止多元醇通路的激活及蛋白质的非酶糖化作用，从根本上预防糖尿病神经病变的发生，但对已发生的神经病变是否具有治疗作用，目前尚未定论。Hanssen等将45名胰岛素依赖型糖尿病病人随机分为胰岛素泵、混合注射及传统治疗组。治疗初期测定运动神经传导速度均在正常范围。2年后胰岛素泵治疗组中运动神经传导速度保持不变，比传统治疗组快6m/s。此外在所有病人中发现运动神经传导速度与糖化血红蛋白HbA1(HbA1)浓度之间存在显著的负相关。作者分析了8年中平均HbA1与神经传导速度的关系发现，与平均HbA1<10%的病人相比，HbA1>10%的病人的腓神经和腓肠神经的传导速度显著降低，多元回归分析显示，在这8年中HbA1增高1%导致神经传导速度减慢1.3m/s[1]。DCCT研究结果显示：在初期预防组，强化胰岛素治疗5年后神经病变发生的危险性降低69%；在二级干预治疗组，5年后强化胰岛素治疗组神经病变发生的危险性降低57%。强化胰岛素治疗使临床体检所发生的神经病变、神经传导速度以及植物神经试验异常的发生率同样减少。因此严格的血糖控制具有肯定的疗效[2]。
2 醛糖还原酶抑制剂(ARIs)
ARIs被发现并进行临床研究已有20年的历史。动物实验显示ARIs能有效地降低神经细胞内山梨醇水平，恢复Na+K+ATP酶的活性和肌醇平衡，改善神经传导速度及形态学异常。最近回顾性探讨ARIs的临床应用结果表明：尽管ARIs在糖尿病鼠的神经病变中显示有明显的疗效，但临床应用却不尽人意。很多ARIs如苯奎乙酸和索比尼尔(Sorbinik)因副作用大，Ponakrestak和Inirestak因效果不佳而被迫停止使用。目前在欧洲、美洲及太平洋等国注册并使用的ARIs仅有托瑞司他(Tokrestat)一种，在日本有依帕司他(Epakrestat，ono2235)，这两种ARIs很少出现严重的副作用。经多国家参与的多中心研究显示：“托瑞司他长期治疗能促进神经的再生[3]和改善传导速度[4]，消除和减轻感觉异常症状，降低振动觉阈值。目前托瑞司他对糖尿病神经病变、肾病及视网膜病变的疗效评估正在进行为期更长的临床研究。
3 神经病变的症状性治疗
疼痛或痛觉异常为糖尿病周围神经病变的主要症状之一，由于反复或持续存在，影响病人的日常工作、休息及睡眠，使其生活质量下降，甚至发生抑郁症。因此减轻或缓解疼痛的对症治疗非常重要。轻度疼痛可单独使用止疼药，如非甾体抗炎药物。然而此类药物长期应用有可能导致胃肠道出血及肝肾功能损害，特别是病人同时伴有糖尿病肾病者应慎用，尽可能避免长期服用此类药物。疼痛严重者可选用以下药物。
3.1 三环化合物
三环化合物是目前临床上治疗严重神经性疾病最有效的药物，其作用机理在于它可抑制神经触突对血清素(5羟色胺)或去甲肾上腺素等神经递质再摄取，抑制疼痛感受器，提高疼痛的阈值。它可降低α2和β肾上腺素能受体的敏感性和加强α1血清素受体敏感性，因此显示出较强的镇痛效果。很多有对照的临床研究证实丙咪嗪(Imipramine)和阿米替林(Amitriptykine)有良好的疗效。三环化合物的副作用包括嗜睡和抗胆碱能副作用，如口干、尿潴留、低血压、心律失常及阳痿。在老年人应从小剂量开始，并且要严密监测副作用。
3.2 选择性5羟色胺重新摄取抑制剂
此类药物包括氟苯哌苯醚(Paroxetine)和氰酞氟苯胺(Citakopram)。此类药物病人耐受性良好，在神经性疼痛的治疗中疗效明显，但总的止痛强度不如丙咪嗪。
3.3 抗惊厥药物
如果使用三环化合物无效或有禁忌症可考虑使用抗惊厥药物。在一项双盲、交叉研究中使用酰胺咪嗪(Carbamazepine)的30名患者中28人出现疼痛减轻。另一项研究肯定了这一疗效。酰胺咪嗪的开始剂量为100mg，每日2次并逐渐增加剂量，维持量为0.4～1g/d。苯妥英钠也有一定效果。常见的副作用有嗜睡、头晕、胃肠道紊乱和共济失调。
3.4 利多卡因和慢心律
利多卡因和慢心律属于钠离子阻滞剂。可用于痛性糖尿病神经病变的治疗。其机理为因自发性的神经活动需要Na+进入细胞内使细胞膜去极化，而利多卡因和慢心律均能阻止Na+进入细胞内，降低了细胞去极化能力及神经组织自发性的电活动。临床研究显示有减轻疼痛的作用。
3.6 辣椒辣素(Capsaicin)
辣椒辣素即反8甲基N香草6烯胺，为一种生物碱，呈白色结晶状粉末。它能渗入皮下，局部应用治疗痛性糖尿病神经病变，尤其是浅表疼痛型。动物实验实辣椒辣素直接接触于神经纤维，致使神经纤维脱髓鞘，耗竭神经纤维的P物质，且抑制轴索对P物质的运输，阻断C型神经纤维的传导速度。在人体局部应用辣椒辣素，借助其能阻断感觉神经纤维冲动传入，从而产生脱敏效应，提高局部神经组织对温度，机械及化学刺激的阔值。在一项多中心共有277名病人的双盲、对照研究，给疼痛患者局部应用0.075%辣椒碱每日4次，为期8周，可显著减轻疼痛症状，其治疗组与对照组的疼痛缓解率分别为69.5%和53.4%，二者差异显著[5]。主要副作用为在开始局部应用1～3d疼痛症状一过性加重，随着用药时间的延长而消失。
3.7 神经节苷脂(Gangkioside)
神经节苷脂是参与神经元细胞膜鞘酯组成的物质之一，在糖尿病神经病变时补充神经节苷酯能增强周围神经的再生与生长。
4 其它
近几年大量的研究证实在糖尿病神经病变的发生机理中除了持续高血糖导致代谢紊乱因素外，血管损害引起神经内膜缺血可能是糖尿病早期神经传导损害的一个重要因素。引起神经缺血的原因有神经内膜微血管结构损害，血液流变学异常以及调节神经血流的血管活性因子异常等。同时在神经病变的发生中还提出了其它机制。因此在防治神经病变方面可试用下述一些治疗方法。
4.1 血管扩张剂
在实验性糖尿病神经病变的研究中，多种血管扩张剂包括：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，Ca2+离子拮抗剂，非肾上腺能拮抗剂，前列腺素类似物和其它化合物如烟酸衍化物、烟酸戊四醇酯(Wiceritrok)均有扩张神经内膜血管的作用。这些药物通过增加神经血流而使神经传导速度改善。Reja等在一项糖尿病神经病变研究中，用赖诺普利(Lisinoprik)治疗12周后神经电生理和感觉定量测试均有显著的改善[6]。
4.2 必需脂肪酸
在人和实验性糖尿病鼠的研究中发现存在n6必须脂肪酸(EFAs)的代谢紊乱。糖尿病患者饮食中亚油酸转化成亚麻酸，二后莫γ亚麻酸(Dihomogammakinokenic acid)和花生四烯酸的数量减少。这些EFAs的代谢紊乱以及从EFAs衍化来的Ⅰ型和Ⅱ型前列腺素引起的微血管、血流变学和其它功能异常可导致神经血流下降和缺氧。神经内膜缺氧后降低轴索转运，引起脱髓鞘并降低神经的ATP酶活性。因此，补充多种必需不饱和脂肪酸对防止糖尿病神经病变的发生有一定的作用[7]。
4.3 抗氧化剂
糖尿病时由于葡萄糖的自身氧化使氧自由基活性增加。近来在实验性糖尿病中发现谷胱甘肽(一种自由基清除剂)在预防糖尿病神经病变中起一定作用。最近另一项研究显示在STZ糖尿病鼠中使用在抗氧化剂丙丁酚(Probucok)(一种降血脂药物)能降低血浆脂质过氧化酶，改善神经内膜血流，从而使神经传导速度增加[8]。
4.4 氨基胍(Amincguanidine)
氨基胍是一种亲核的联胺，通过破坏碳酰基形成无反应物质而防止糖基化终末产物的形成。在STZ糖尿病鼠中，使用氨基胍治疗使尿蛋白减少。最近的研究还显示在实验性糖尿病大鼠中它可改善神经传导速度及神经血流。
4.5 甲基维生素B12(Methykcobakamim)
甲基维生素B12为维生素B12的第四代产品，因在中央钴分子上结合有一个甲基基团，使其参与物质甲基转移作用以及核酸，蛋白质和脂类代谢。临床研究显示：甲基维生素B12易转运至神经细胞器中并在此增进核酸、蛋白质及卵磷脂的合成，通过刺激轴突的再生而修复受损神经。甲基维生素B12是一可靠的神经营养药物，在改善糖尿病神经病变的症状方面起着重要的作用，因其无明显副作用，临床上广泛的使用。
4.6 神经生长因子(NGF)
60年代从鼠的颌下腺分离并提纯了NGF。近来研究显示人和实验性糖尿病鼠的血浆及神经节中NGF含量降低，给予NGF促进神经轴索的再生和修复[9]。
参考文献
1 DahkJorgensen K，et ak.Diabetokogia，1994；37：579～584.
2 The DCCT Research Group.N Engk J Med，1993；329：977～986.
3 Sima AAF，et ak.J Diab Comp，1993；7：170～178.
4 Mackeod AF，et ak.Diabetes Metabokisme，1992；18：14～20.
5Capsaicin Study Group.Diabetes Care，1992；15：159～165.
6 Cameron NE，et ak.Diabetic Med，1993；10：593～605.
7 Jamak GA，et ak.Diabetic Med，1994；11：145～149.
8 Bravenboer B，et ak.Diabetokogia，1992；35：813～817.
9 Thomas PK，et ak.Diabetic Med，1994；11：723～739.
作者单位：成都军区总医院高诊室(成都 610083), http://www.100md.com(张蜀平 游志清 宋晓峰 黄欣)
关键词 糖尿病；神经病变；药物疗法；血糖
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，近几年来大量的临床和实验研究显示代谢异常及血管损害对糖尿病神经病变的发生具有重要的作用，但在临床上，迄今尚无安全有效的治疗方法。本文对目前糖尿病神经病变的治疗情况综述如下。
1 严格控制血糖
降低血糖是治疗糖尿病神经病变的基础，正常的血糖水平不仅能改善神经细胞的血流和营养，还能防止多元醇通路的激活及蛋白质的非酶糖化作用，从根本上预防糖尿病神经病变的发生，但对已发生的神经病变是否具有治疗作用，目前尚未定论。Hanssen等将45名胰岛素依赖型糖尿病病人随机分为胰岛素泵、混合注射及传统治疗组。治疗初期测定运动神经传导速度均在正常范围。2年后胰岛素泵治疗组中运动神经传导速度保持不变，比传统治疗组快6m/s。此外在所有病人中发现运动神经传导速度与糖化血红蛋白HbA1(HbA1)浓度之间存在显著的负相关。作者分析了8年中平均HbA1与神经传导速度的关系发现，与平均HbA1<10%的病人相比，HbA1>10%的病人的腓神经和腓肠神经的传导速度显著降低，多元回归分析显示，在这8年中HbA1增高1%导致神经传导速度减慢1.3m/s[1]。DCCT研究结果显示：在初期预防组，强化胰岛素治疗5年后神经病变发生的危险性降低69%；在二级干预治疗组，5年后强化胰岛素治疗组神经病变发生的危险性降低57%。强化胰岛素治疗使临床体检所发生的神经病变、神经传导速度以及植物神经试验异常的发生率同样减少。因此严格的血糖控制具有肯定的疗效[2]。
2 醛糖还原酶抑制剂(ARIs)
ARIs被发现并进行临床研究已有20年的历史。动物实验显示ARIs能有效地降低神经细胞内山梨醇水平，恢复Na+K+ATP酶的活性和肌醇平衡，改善神经传导速度及形态学异常。最近回顾性探讨ARIs的临床应用结果表明：尽管ARIs在糖尿病鼠的神经病变中显示有明显的疗效，但临床应用却不尽人意。很多ARIs如苯奎乙酸和索比尼尔(Sorbinik)因副作用大，Ponakrestak和Inirestak因效果不佳而被迫停止使用。目前在欧洲、美洲及太平洋等国注册并使用的ARIs仅有托瑞司他(Tokrestat)一种，在日本有依帕司他(Epakrestat，ono2235)，这两种ARIs很少出现严重的副作用。经多国家参与的多中心研究显示：“托瑞司他长期治疗能促进神经的再生[3]和改善传导速度[4]，消除和减轻感觉异常症状，降低振动觉阈值。目前托瑞司他对糖尿病神经病变、肾病及视网膜病变的疗效评估正在进行为期更长的临床研究。
3 神经病变的症状性治疗
疼痛或痛觉异常为糖尿病周围神经病变的主要症状之一，由于反复或持续存在，影响病人的日常工作、休息及睡眠，使其生活质量下降，甚至发生抑郁症。因此减轻或缓解疼痛的对症治疗非常重要。轻度疼痛可单独使用止疼药，如非甾体抗炎药物。然而此类药物长期应用有可能导致胃肠道出血及肝肾功能损害，特别是病人同时伴有糖尿病肾病者应慎用，尽可能避免长期服用此类药物。疼痛严重者可选用以下药物。
3.1 三环化合物
三环化合物是目前临床上治疗严重神经性疾病最有效的药物，其作用机理在于它可抑制神经触突对血清素(5羟色胺)或去甲肾上腺素等神经递质再摄取，抑制疼痛感受器，提高疼痛的阈值。它可降低α2和β肾上腺素能受体的敏感性和加强α1血清素受体敏感性，因此显示出较强的镇痛效果。很多有对照的临床研究证实丙咪嗪(Imipramine)和阿米替林(Amitriptykine)有良好的疗效。三环化合物的副作用包括嗜睡和抗胆碱能副作用，如口干、尿潴留、低血压、心律失常及阳痿。在老年人应从小剂量开始，并且要严密监测副作用。
3.2 选择性5羟色胺重新摄取抑制剂
此类药物包括氟苯哌苯醚(Paroxetine)和氰酞氟苯胺(Citakopram)。此类药物病人耐受性良好，在神经性疼痛的治疗中疗效明显，但总的止痛强度不如丙咪嗪。
3.3 抗惊厥药物
如果使用三环化合物无效或有禁忌症可考虑使用抗惊厥药物。在一项双盲、交叉研究中使用酰胺咪嗪(Carbamazepine)的30名患者中28人出现疼痛减轻。另一项研究肯定了这一疗效。酰胺咪嗪的开始剂量为100mg，每日2次并逐渐增加剂量，维持量为0.4～1g/d。苯妥英钠也有一定效果。常见的副作用有嗜睡、头晕、胃肠道紊乱和共济失调。
3.4 利多卡因和慢心律
利多卡因和慢心律属于钠离子阻滞剂。可用于痛性糖尿病神经病变的治疗。其机理为因自发性的神经活动需要Na+进入细胞内使细胞膜去极化，而利多卡因和慢心律均能阻止Na+进入细胞内，降低了细胞去极化能力及神经组织自发性的电活动。临床研究显示有减轻疼痛的作用。
3.6 辣椒辣素(Capsaicin)
辣椒辣素即反8甲基N香草6烯胺，为一种生物碱，呈白色结晶状粉末。它能渗入皮下，局部应用治疗痛性糖尿病神经病变，尤其是浅表疼痛型。动物实验实辣椒辣素直接接触于神经纤维，致使神经纤维脱髓鞘，耗竭神经纤维的P物质，且抑制轴索对P物质的运输，阻断C型神经纤维的传导速度。在人体局部应用辣椒辣素，借助其能阻断感觉神经纤维冲动传入，从而产生脱敏效应，提高局部神经组织对温度，机械及化学刺激的阔值。在一项多中心共有277名病人的双盲、对照研究，给疼痛患者局部应用0.075%辣椒碱每日4次，为期8周，可显著减轻疼痛症状，其治疗组与对照组的疼痛缓解率分别为69.5%和53.4%，二者差异显著[5]。主要副作用为在开始局部应用1～3d疼痛症状一过性加重，随着用药时间的延长而消失。
3.7 神经节苷脂(Gangkioside)
神经节苷脂是参与神经元细胞膜鞘酯组成的物质之一，在糖尿病神经病变时补充神经节苷酯能增强周围神经的再生与生长。
4 其它
近几年大量的研究证实在糖尿病神经病变的发生机理中除了持续高血糖导致代谢紊乱因素外，血管损害引起神经内膜缺血可能是糖尿病早期神经传导损害的一个重要因素。引起神经缺血的原因有神经内膜微血管结构损害，血液流变学异常以及调节神经血流的血管活性因子异常等。同时在神经病变的发生中还提出了其它机制。因此在防治神经病变方面可试用下述一些治疗方法。
4.1 血管扩张剂
在实验性糖尿病神经病变的研究中，多种血管扩张剂包括：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，Ca2+离子拮抗剂，非肾上腺能拮抗剂，前列腺素类似物和其它化合物如烟酸衍化物、烟酸戊四醇酯(Wiceritrok)均有扩张神经内膜血管的作用。这些药物通过增加神经血流而使神经传导速度改善。Reja等在一项糖尿病神经病变研究中，用赖诺普利(Lisinoprik)治疗12周后神经电生理和感觉定量测试均有显著的改善[6]。
4.2 必需脂肪酸
在人和实验性糖尿病鼠的研究中发现存在n6必须脂肪酸(EFAs)的代谢紊乱。糖尿病患者饮食中亚油酸转化成亚麻酸，二后莫γ亚麻酸(Dihomogammakinokenic acid)和花生四烯酸的数量减少。这些EFAs的代谢紊乱以及从EFAs衍化来的Ⅰ型和Ⅱ型前列腺素引起的微血管、血流变学和其它功能异常可导致神经血流下降和缺氧。神经内膜缺氧后降低轴索转运，引起脱髓鞘并降低神经的ATP酶活性。因此，补充多种必需不饱和脂肪酸对防止糖尿病神经病变的发生有一定的作用[7]。
4.3 抗氧化剂
糖尿病时由于葡萄糖的自身氧化使氧自由基活性增加。近来在实验性糖尿病中发现谷胱甘肽(一种自由基清除剂)在预防糖尿病神经病变中起一定作用。最近另一项研究显示在STZ糖尿病鼠中使用在抗氧化剂丙丁酚(Probucok)(一种降血脂药物)能降低血浆脂质过氧化酶，改善神经内膜血流，从而使神经传导速度增加[8]。
4.4 氨基胍(Amincguanidine)
氨基胍是一种亲核的联胺，通过破坏碳酰基形成无反应物质而防止糖基化终末产物的形成。在STZ糖尿病鼠中，使用氨基胍治疗使尿蛋白减少。最近的研究还显示在实验性糖尿病大鼠中它可改善神经传导速度及神经血流。
4.5 甲基维生素B12(Methykcobakamim)
甲基维生素B12为维生素B12的第四代产品，因在中央钴分子上结合有一个甲基基团，使其参与物质甲基转移作用以及核酸，蛋白质和脂类代谢。临床研究显示：甲基维生素B12易转运至神经细胞器中并在此增进核酸、蛋白质及卵磷脂的合成，通过刺激轴突的再生而修复受损神经。甲基维生素B12是一可靠的神经营养药物，在改善糖尿病神经病变的症状方面起着重要的作用，因其无明显副作用，临床上广泛的使用。
4.6 神经生长因子(NGF)
60年代从鼠的颌下腺分离并提纯了NGF。近来研究显示人和实验性糖尿病鼠的血浆及神经节中NGF含量降低，给予NGF促进神经轴索的再生和修复[9]。
参考文献
1 DahkJorgensen K，et ak.Diabetokogia，1994；37：579～584.
2 The DCCT Research Group.N Engk J Med，1993；329：977～986.
3 Sima AAF，et ak.J Diab Comp，1993；7：170～178.
4 Mackeod AF，et ak.Diabetes Metabokisme，1992；18：14～20.
5Capsaicin Study Group.Diabetes Care，1992；15：159～165.
6 Cameron NE，et ak.Diabetic Med，1993；10：593～605.
7 Jamak GA，et ak.Diabetic Med，1994；11：145～149.
8 Bravenboer B，et ak.Diabetokogia，1992；35：813～817.
9 Thomas PK，et ak.Diabetic Med，1994；11：723～739.
作者单位：成都军区总医院高诊室(成都 610083), http://www.100md.com(张蜀平 游志清 宋晓峰 黄欣)