他汀类药物治疗心力衰竭?效益与风险的考量
 |
他汀类药物在心力衰竭治疗中的作用是近年来新出现的研究热点,如果所有心衰患者都能从他汀治疗中获益,将是很有吸引力的治疗策略,但目前的证据支持这一方案吗?
心力衰竭是一个涉及多系统、多重机制的临床综合征,包括血流动力学、代谢和神经激素等改变。基础研究提示,他汀的“降脂”和“非降脂”机制(表1)可能在改善这些方面的变化中起重要作用。临床试验也证实,他汀可以延缓心力衰竭进展并降低死亡率。
治疗缺血性心肌病
4S研究是第一项有关他汀对心力衰竭作用的前瞻性研究,在随访过程中,安慰剂组心力衰竭的发生率为10.3%,辛伐他汀组为8.3%(P<0.015),在这些心力衰竭患者中,安慰剂组死亡率为31.9%,辛伐他汀组为25.5%。4S研究结果提示,他汀可以预防冠心病患者心力衰竭的发生和发展,但机制是由于预防心肌再缺血还是非冠状动脉原因还不清楚。
, http://www.100md.com
随后的CARE、TNT和PROVE IT等研究也证实,他汀可以降低心力衰竭的发生率和住院率,大剂量他汀在预防心力衰竭方面效果更好,在B型钠尿肽(BNP)升高组,也有同样的结果。在OPTIMAAL研究中,单独使用他汀可降低1年死亡率26%,单独使用β受体阻滞剂死亡率下降31%,两者联用下降48%。
治疗非缺血性心肌病
一项对24例特发性心肌病患者的研究显示,辛伐他汀治疗14周后左室射血分数(LVEF)从34%提高至41%,炎性因子TNF-α、IL-6及BNP水平均显著降低。另一项只观察了15例患者的试验报告,他汀治疗可降低纽约心脏功能(NYHA)分级,显著提高生活质量和活动耐量,改善血管舒张功能,降低血浆PAI-1及高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。
治疗舒张功能障碍
一项对137例LVEF≥50%患者进行的前瞻性研究结果显示,他汀治疗可以显著增加患者2年生存率(P=0.006),即使校正其他因素后,这种获益依然存在。但是有关此方面的研究甚少。
, http://www.100md.com
潜在的不良反应
从理论上讲,他汀对于缺血性和非缺血性心肌病有益,但是同时也存在着潜在的不良反应。至少已有两项观察结果显示,低胆固醇是心力衰竭恶化的预测因子。目前有两种假说解释这一现象:
1. 内毒素假说:循环中的脂蛋白具有与内毒素结合并去除内毒素的作用,因此脂蛋白又被称为“缓冲物质”。内毒素通过促炎作用导致心力衰竭进展,他汀由于降低了脂蛋白水平而引起内毒素增多,加重心力衰竭。
2. 泛醌(辅酶Q10)假说:他汀可能会增加对组织有损害的氧自由基生成。辅酶Q10是一种抗氧化分子。所有细胞都能够通过甲羟戊酸和酪氨酸合成辅酶Q10,是甲羟戊酸通路几种最终产物之一。他汀在抑制胆固醇合成的同时也抑制了辅酶Q10的合成。因此对于心力衰竭的患者,他汀可能对左心室功能和活动耐量有不良影响。
综上所述,他汀类药物治疗心力衰竭有一定的理论依据。一些临床试验也得出了良好结果,但是这些试验多数是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。对于那些胆固醇水平正常甚至较低,以及非缺血性心脏病患者是否应当常规使用他汀没有更多依据,目前各专业机构的指南也没有把他汀作为治疗心力衰竭的常规药物。正在进行的一些试验可能会对此给出答案。
, http://www.100md.com
表1 他汀的多重作用
与降脂作用相关
降低动脉粥样硬化
减少心肌梗死
减少脑血管事件
减少外周血管疾病
与非降脂作用相关
降低左心室重量
抑制血管紧张素Ⅰ介导的心肌细胞肥厚
通过改变细胞内信号传导影响生长调节
减少左心室纤维化
, http://www.100md.com 减少炎症(降低CRP、IL-6)
减少免疫反应
调节基质金属蛋白酶活性
减少氧自由基生成
增加动脉的顺应性
降低动脉粥样硬化
改善内皮功能
减少内皮素合成
增加一氧化氮合成
降低血栓发生
降低合并糖尿病和肾功能不全患者的死亡率, 百拇医药