药物发明专利产业化与知识产权实施策略
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2007年1月16日
近年来中央和地方各级政府相继出台了一序列鼓励创新的政策与措施，使得专利申请量连续五年以20%的速度上升，2005年同比增长达到了34.6%[1]。这是十分可喜的势头，但是，发明专利转化为上市产品的形势并不乐观，个人把药物发明专利转化为上市药品的状况尤其令人堪忧。为帮助药物发明专利申请人和潜在申请人更好地维护自身权益，现将药物发明专利转化为上市药品的有关法律规定，以及药物发明专利与商业秘密、科技秘密、中药品种保护等相结合的实施策略简介如下：
1 药物发明专利获得授权的条件
药物发明专利可以是新的原料药及其制剂，药物的新剂型、新工艺或其他改进，产品可以是单一活性成分及其制剂、混合物制剂或复方组合物制剂等。药物发明专利的授权条件是：实现发明的技术方案必须具备新颖性、创造性和实用性[2]。
新颖性是指在专利申请日以前，没有同样的技术方案在国内外的专利文献和非专利文献上公开过、没有在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有其他人提出过同样的专利申请并记载在申请日及其以后公布的专利申请文件中。
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创造性是指同申请日前已有的技术相比，实现发明的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步。突出的实质性特点是指对所属技术领域的普通技术人员来说，发明相对于现有技术具有非显而易见性。显著的进步是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。
实用性是指发明能够在产业上制造或者使用，并且能够产生积极的效果。
一般来说，一项具备新颖性、创造性的药物发明，只要提供一个实施例的动物药效学试验数据(中药可以为医生处方的临床疗效观察总结)，能够初步证明其使用效果，即可获得授权[3]。
2 新药获准生产销售的条件
药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法、用量的物质，是事关人体生命与健康的特殊商品[4]。为保障人民用药安全、有效，保证药品的质量，防范和打击制售假药、劣药的行为，国家对药品的研制、生产、经营、使用和监督管理等制定了专门的法律法规，并设立了直属国务院的药品监督管理部门。因此，要将药物发明专利转化为上市药品，必须严格按照药品监督管理法规的规定和要求，就产品的安全性、有效性和质量可控性进行科学、规范、完整的系统研究，并报国家药品监督管理部门审批，取得药品注册证书(核发药品批准文号)后才能按照国家药品标准组织生产。药物发明专利产业化涉及的主要法规有：
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2.1 《药品管理法》[5]
2.1.1 对研究新药的法律规定
第二十九条 研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
第三十条 药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。
第三十三条 国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。
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2.1.2 对生产药品的法律规定
第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。
第八条 开办药品生产企业，必须具备以下条件：
(1)具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；
(2)具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；
(3)具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；
(4)具有保证药品质量的规章制度。
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第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
《药品管理法实施条例》[6]第六条 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。
第十条 除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
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第三十一条 生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。
第三十二条 药品必须符合国家药品标准。中药饮片依照本法第十条第二款的规定执行。国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
2.1.3 对经营药品的法律规定
第十四条 开办药品批发企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》；开办药品零售企业，须经企业所在地县级以上地方药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》，凭《药品经营许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品经营许可证》的，不得经营药品。
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第十五条 开办药品经营企业必须具备以下条件：
(1)具有依法经过资格认定的药学技术人员；
(2)具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境；
(3)具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员；
(4)具有保证所经营药品质量的规章制度。
第十六条 药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
《药品管理法实施条例》[6]第十三条 新开办药品批发企业和药品零售企业，应当自取得《药品经营许可证》之日起30日内，向发给其《药品经营许可证》的药品监督管理部门或者药品监督管理机构申请《药品经营质量管理规范》认证。受理药品零售企业认证申请的药品监督管理机构应当自收到申请之日起7个工作日内，将申请移送负责组织药品经营企业认证工作的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到认证申请之日起3个月内，按照国务院药品监督管理部门的规定，组织对申请认证的药品批发企业或者药品零售企业是否符合《药品经营质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。
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第三十四条 药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购进药品；但是，购进没有实施批准文号管理的中药材除外。
2.2 《药品注册管理办法》[7]
第三条 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。
第八条 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。
第十五条 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。
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第十七条 从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。
第十八条 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
第二十四条 申请新药注册，应当进行临床试验。
临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和III期临床试验或者仅进行III期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
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II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
第三十一条 临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
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第三十二条 申请人可以按照国家食品药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法第一百四十七条和第一百四十八条确定的药品检验所进行检验。临床试验用药物经检验合格后方可用于临床试验。
第四十七条 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。
第六十五条 国家食品药品监督管理局收到申报资料后，应当进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。认为符合规定的，发给《药品注册批件》和新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
2.3 药物发明专利产业化必须遵循的技术规范
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2.3.1 《药物非临床研究质量管理规范》[8](以下简称GLP)
药物非临床研究是指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。
GLP是关于药物非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的标准规定。包括对组织机构和人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定与实验工作相适应的标准操作规程，以及对实验方案、实验动物、资料档案等明确的规定。其目的是要通过对药物研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，来保证药物安全性评价数据的真实性和可靠性。
现行GLP共九章四十五条，第一章总则，第二章组织机构和人员，第三章实验设施，第四章仪器设备和实验材料，第五章标准操作规程，第六章研究工作的实施，第七章资料档案，第八章监督检查，第九章附则。
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2.3.2 《药物临床试验质量管理规范》[9](以下简称GCP)
药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
GCP是对临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。实施GCP的目的是为了保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
现行GCP共十三章七十条，第一章总则，第二章临床试验前的准备与必要条件，第三章受试者的权益保障，第四章试验方案，第五章研究者的职责，第六章申办者的职责，第七章监查员的职责，第八章记录与报告，第九章数据管理与统计分析，第十章试验用药品的管理，第十一章质量保证，第十二章多中心试验，第十三章附则。
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2.3.3 《药品生产质量管理规范》[10](以下简称GMP)
GMP是对药品制剂生产的全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序的标准规定，是世界各国对药品生产全过程进行监督管理所普遍采用的法定技术规范。包括对人员、厂房、设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴签、质量控制系统、自我检查、销售记录、用户意见和不良反应报告等方面的要求。实施GMP的目的是要保证所生产的药品完全符合法定质量标准，并具有质量均一性，防止在生产过程中出现药品的混批、混杂、污染和交叉污染等事故的发生。
现行GMP共十四章八十八条，第一章总则，第二章机构与人员，第三章厂房与设施，第四章设备，第五章物料，第六章卫生，第七章验证，第八章文件，第九章生产管理，第十章质量管理，第十一章产品销售与收回，第十二章投诉与不良反应报告，第十四章附则。
2.3.4 《药品经营质量管理规范》[11](以下简称GSP)
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GSP是对药品流通全过程的标准规定，包括对药品批发和零售两个方面的管理职责、人员与培训、设施、设备、进货、验收、检验、储存、养护、出库、运输、储存、陈列、销售、服务等的要求。实施GSP的目的是要控制药品在流通过程中所有可能发生质量事故的因素，从而防止药品质量事故的发生。
现行GSP共四章八十八条，第一章总则，第二章药品批发的质量管理(第一节管理职责、第二节人员与培训、第三节设施与设备、第四节进货、第五节验收与检验、第六节储存与养护、第七节出库与运输、第八节销售与售后服务)，第三章药品零售的质量管理(第一节管理职责、第二节人员与培训、第三节设施与设备、第四节进货与验收、第五节陈列与储存、第六节销售与服务)，第四章附则。
3 药物发明专利产业化要解决的三大问题
从前述《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》，以及GLP、GCP、GMP、GSP的相关规定，即可看出：药物发明专利产业化的过程十分复杂，不但需要大量的资金投入，还需要较长的时间过程，更需要新药研发的实际经验!
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由于各国历史上均出现过不少药害事件，因此，人们对药品安全性的要求越来越高，并且随着科技的进步，新药研究的起点也日渐提升，各国对新药审批的要求日趋规范严谨，国际上创新药物的平均研发费用已达10亿美元以上，平均研发周期10至15年。
由于种种原因，我国现代创新药物研发能力极弱，目前主要以研发成本相对较低的改进型新药为主(新剂型、新工艺、新给药途径、新适应症等)，但因基础专利多为外国跨国公司所有，这类研发仍受到很多限制。
我们在传统药物的研发方面占有较大优势，平均研发费用相对较低，在有资金保障和研发经验的前提下，中药新药的研发周期一般为4至8年，然而，由于已有国家标准的中成药为数众多(约一万种)，在新药注册成功之后，还要面临与其他用于同一病证药品的市场竞争，因此，要在短期内收回投资并盈利仍是件难事。在有资金无经验的情况下，中药新药研发周期一般要10年左右；若资金困难亦无经验，就很可能要15年左右才能实现产业化。
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因此，药物发明专利产业化必须解决资金来源、研发设施与设备、人力资源三大问题，解决这些问题所用的时间将占用专利保护期限，占用的时间越长，有效的专利保护期就越短。
4 专利与其他保护方法相结合的实施策略
由于药物发明专利产业化过程比较复杂耗时，因此，发明人在申请专利之前就应该做好产业化的相关准备，否则，时光如流水，二十年专利期一旦过去，其结局就成了发明人付费请国家专利局向全社会公布自己的创新技术。或者是发明人举债无数好不容易把专利技术转化上市药品，未等收回研发成本就发现因专利保护期已经届满，其他药厂只需花很低的仿制成本即可注册生产。这样的结局对于个人发明者来说，就是掉进了难以自拔的专利陷阱之中!那么，应该如何避免陷入这样的困境中呢？笔者有如下建议：
第一，有了药物发明先不要急于申请专利，待找到合适的投资者、合作者、合同研究者或技术受让者，并完成新药的临床前研究工作后，再考虑申请专利。但在申请专利之前，发明人应把核心技术作为商业秘密保护好，一方面在单位内部要制定相关的保密制度，采取相应的保密措施；另一方面在寻找投资者、合作者、合同研究者或技术受让者的过程中，要与相关的涉密人员或单位签订保守商业秘密的协议，明确保密责任和泄密赔偿事项。
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第二，如果从中药材中发现新的活性化合物单体，建议按照中药新药来申报注册，这样的话待专利保护期即将届满时，就能够按照《中药品种保护条例》[12]的规定，申请对已产业化的药品进行保护。因为这类新药的研发周期多在10年以上，中药品种保护制度可以起到补偿专利期损失的作用。如果像青蒿素制剂那样按照新化学药申报注册，则无论有无专利保护今后都不能够申请中药品种保护。
在此，笔者要提醒药物发明专利持有者：中药品种保护不是专利权的延伸，这一制度只能保护所注册药品的单一剂型(仅限制该剂型药品的仿制注册)，其保护的范围不包括处方。如果该中药的处方专利期已经届满，专利权人在此前没有申请已注册药品的改剂型专利的话，其他人也可以提出改变中药保护品种剂型的药品注册申请，甚至申请改剂型专利。因此，对于前景看好的专利药，还需要在基础专利之上，进一步申请外围专利，才能有效保护地自身权益。
第三，对价值很高的药物发明，初期可按商业秘密加以保护，为保险起见最好在取得初步研究成果后，尽快按照《科学技术保密规定》[13]申请列为国家秘密技术项目，待新药注册即将成功时再申请药物发明专利(可申请保密专利)。国家秘密技术项目产业化后，国家药品监督管理部门颁布药品标准时，不得公布秘密事项。
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第四，对于处方组成均为地道药材的中药新药而言，不但在专利期届满后可申请中药品种保护，甚至在中药品种保护期终止之后，还可以按照《地理标志产品保护规定》[14]申请地理标志产品保护。
第五，2000年10月世界知识产权组织成立了专门的机构，专题研究传统知识的保护问题，现已出台了《传统知识保护政策目标及核心原则草案》征求各国意见[15]。因此，建议传统医药技术持有者暂不要急于申请专利，待国际知识产权组织或我国政府出台保护传统知识的专门法规后再采取行动。
总之，获得药物发明专利只是种下一株幼苗，其产业化过程却是一项复杂的系统工程，这株幼苗能否开花结果取决于很多因素和条件，对此，药物发明专利申请人和潜在申请人应有足够清醒的认识(尤其是个人申请者)。此外，在药物发明专利产业化的过程中，除上述知识产权应用策略外，还应与商标策略等企业发展战略密切结合[16]，才能最大限度地保护自身权益。
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参考文献
[1]国家知识产权局.专利申请与审批[R].国家知识产权局年报[M].2005年
[2]国家知识产权局.专利审查指南[S].国家知识产权局令第38号.2006年
[3]张清奎.谈谈专利申请与新药注册的异同[J].中国新药杂志,15(14).2006年
[4]全国人大常委会法制工作委员会经济法室、国家药品监督管理局办公室.药品管理法释解[M].北京：物价出版社，2001年
[5]第九届全国人民代表大会常务委员会.药品管理法.中华人民共和国主席令第四十五号.2001年
[6]国务院.药品管理法实施条例.中华人民共和国国务院令第360号.2002年
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[7]国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法.国家食品药品监督管理局令第17号.2005年
[8]国家食品药品监督管理局.药物非临床研究质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令局令第2号.2003年
[9]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令局令第3号.2003年
[10]国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范(1998年修订)[S].国家药品监督管理局令局令第9号.1999年
[11]国家药品监督管理局.药品经营质量管理规范[S].国家药品监督管理局令局令第20号.2000年
[12]中华人民共和国国务院.中药品种保护条例.1992年
[13]国家科学技术委员会，国家保密局.科学技术保密规定.1995年
[14]国家质量监督检验检疫总局.地理标志产品保护规定.2005年
[15]车明凤.传统知识保护课题的国际进程[J].中国中医药信息杂志，13(3).2006年
[16]车明凤，王谈凌.知识产权在医药企业战略中的实施方略[J].华西药学杂志，21(4).2006年, 百拇医药
1 药物发明专利获得授权的条件
药物发明专利可以是新的原料药及其制剂，药物的新剂型、新工艺或其他改进，产品可以是单一活性成分及其制剂、混合物制剂或复方组合物制剂等。药物发明专利的授权条件是：实现发明的技术方案必须具备新颖性、创造性和实用性[2]。
新颖性是指在专利申请日以前，没有同样的技术方案在国内外的专利文献和非专利文献上公开过、没有在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有其他人提出过同样的专利申请并记载在申请日及其以后公布的专利申请文件中。
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创造性是指同申请日前已有的技术相比，实现发明的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步。突出的实质性特点是指对所属技术领域的普通技术人员来说，发明相对于现有技术具有非显而易见性。显著的进步是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。
实用性是指发明能够在产业上制造或者使用，并且能够产生积极的效果。
一般来说，一项具备新颖性、创造性的药物发明，只要提供一个实施例的动物药效学试验数据(中药可以为医生处方的临床疗效观察总结)，能够初步证明其使用效果，即可获得授权[3]。
2 新药获准生产销售的条件
药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法、用量的物质，是事关人体生命与健康的特殊商品[4]。为保障人民用药安全、有效，保证药品的质量，防范和打击制售假药、劣药的行为，国家对药品的研制、生产、经营、使用和监督管理等制定了专门的法律法规，并设立了直属国务院的药品监督管理部门。因此，要将药物发明专利转化为上市药品，必须严格按照药品监督管理法规的规定和要求，就产品的安全性、有效性和质量可控性进行科学、规范、完整的系统研究，并报国家药品监督管理部门审批，取得药品注册证书(核发药品批准文号)后才能按照国家药品标准组织生产。药物发明专利产业化涉及的主要法规有：
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2.1 《药品管理法》[5]
2.1.1 对研究新药的法律规定
第二十九条 研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
第三十条 药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。
第三十三条 国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。
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2.1.2 对生产药品的法律规定
第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。
第八条 开办药品生产企业，必须具备以下条件：
(1)具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；
(2)具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；
(3)具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；
(4)具有保证药品质量的规章制度。
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第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
《药品管理法实施条例》[6]第六条 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。
第十条 除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
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第三十一条 生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。
第三十二条 药品必须符合国家药品标准。中药饮片依照本法第十条第二款的规定执行。国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
2.1.3 对经营药品的法律规定
第十四条 开办药品批发企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》；开办药品零售企业，须经企业所在地县级以上地方药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》，凭《药品经营许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品经营许可证》的，不得经营药品。
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第十五条 开办药品经营企业必须具备以下条件：
(1)具有依法经过资格认定的药学技术人员；
(2)具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境；
(3)具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员；
(4)具有保证所经营药品质量的规章制度。
第十六条 药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。
《药品管理法实施条例》[6]第十三条 新开办药品批发企业和药品零售企业，应当自取得《药品经营许可证》之日起30日内，向发给其《药品经营许可证》的药品监督管理部门或者药品监督管理机构申请《药品经营质量管理规范》认证。受理药品零售企业认证申请的药品监督管理机构应当自收到申请之日起7个工作日内，将申请移送负责组织药品经营企业认证工作的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到认证申请之日起3个月内，按照国务院药品监督管理部门的规定，组织对申请认证的药品批发企业或者药品零售企业是否符合《药品经营质量管理规范》进行认证；认证合格的，发给认证证书。
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第三十四条 药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购进药品；但是，购进没有实施批准文号管理的中药材除外。
2.2 《药品注册管理办法》[7]
第三条 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。
第八条 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。
第十五条 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。
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第十七条 从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。
第十八条 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
第二十四条 申请新药注册，应当进行临床试验。
临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和III期临床试验或者仅进行III期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
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II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
第三十一条 临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
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第三十二条 申请人可以按照国家食品药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法第一百四十七条和第一百四十八条确定的药品检验所进行检验。临床试验用药物经检验合格后方可用于临床试验。
第四十七条 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。
第六十五条 国家食品药品监督管理局收到申报资料后，应当进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。认为符合规定的，发给《药品注册批件》和新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
2.3 药物发明专利产业化必须遵循的技术规范
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2.3.1 《药物非临床研究质量管理规范》[8](以下简称GLP)
药物非临床研究是指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。
GLP是关于药物非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的标准规定。包括对组织机构和人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定与实验工作相适应的标准操作规程，以及对实验方案、实验动物、资料档案等明确的规定。其目的是要通过对药物研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，来保证药物安全性评价数据的真实性和可靠性。
现行GLP共九章四十五条，第一章总则，第二章组织机构和人员，第三章实验设施，第四章仪器设备和实验材料，第五章标准操作规程，第六章研究工作的实施，第七章资料档案，第八章监督检查，第九章附则。
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2.3.2 《药物临床试验质量管理规范》[9](以下简称GCP)
药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。
GCP是对临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。实施GCP的目的是为了保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
现行GCP共十三章七十条，第一章总则，第二章临床试验前的准备与必要条件，第三章受试者的权益保障，第四章试验方案，第五章研究者的职责，第六章申办者的职责，第七章监查员的职责，第八章记录与报告，第九章数据管理与统计分析，第十章试验用药品的管理，第十一章质量保证，第十二章多中心试验，第十三章附则。
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2.3.3 《药品生产质量管理规范》[10](以下简称GMP)
GMP是对药品制剂生产的全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序的标准规定，是世界各国对药品生产全过程进行监督管理所普遍采用的法定技术规范。包括对人员、厂房、设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴签、质量控制系统、自我检查、销售记录、用户意见和不良反应报告等方面的要求。实施GMP的目的是要保证所生产的药品完全符合法定质量标准，并具有质量均一性，防止在生产过程中出现药品的混批、混杂、污染和交叉污染等事故的发生。
现行GMP共十四章八十八条，第一章总则，第二章机构与人员，第三章厂房与设施，第四章设备，第五章物料，第六章卫生，第七章验证，第八章文件，第九章生产管理，第十章质量管理，第十一章产品销售与收回，第十二章投诉与不良反应报告，第十四章附则。
2.3.4 《药品经营质量管理规范》[11](以下简称GSP)
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GSP是对药品流通全过程的标准规定，包括对药品批发和零售两个方面的管理职责、人员与培训、设施、设备、进货、验收、检验、储存、养护、出库、运输、储存、陈列、销售、服务等的要求。实施GSP的目的是要控制药品在流通过程中所有可能发生质量事故的因素，从而防止药品质量事故的发生。
现行GSP共四章八十八条，第一章总则，第二章药品批发的质量管理(第一节管理职责、第二节人员与培训、第三节设施与设备、第四节进货、第五节验收与检验、第六节储存与养护、第七节出库与运输、第八节销售与售后服务)，第三章药品零售的质量管理(第一节管理职责、第二节人员与培训、第三节设施与设备、第四节进货与验收、第五节陈列与储存、第六节销售与服务)，第四章附则。
3 药物发明专利产业化要解决的三大问题
从前述《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》，以及GLP、GCP、GMP、GSP的相关规定，即可看出：药物发明专利产业化的过程十分复杂，不但需要大量的资金投入，还需要较长的时间过程，更需要新药研发的实际经验!
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由于各国历史上均出现过不少药害事件，因此，人们对药品安全性的要求越来越高，并且随着科技的进步，新药研究的起点也日渐提升，各国对新药审批的要求日趋规范严谨，国际上创新药物的平均研发费用已达10亿美元以上，平均研发周期10至15年。
由于种种原因，我国现代创新药物研发能力极弱，目前主要以研发成本相对较低的改进型新药为主(新剂型、新工艺、新给药途径、新适应症等)，但因基础专利多为外国跨国公司所有，这类研发仍受到很多限制。
我们在传统药物的研发方面占有较大优势，平均研发费用相对较低，在有资金保障和研发经验的前提下，中药新药的研发周期一般为4至8年，然而，由于已有国家标准的中成药为数众多(约一万种)，在新药注册成功之后，还要面临与其他用于同一病证药品的市场竞争，因此，要在短期内收回投资并盈利仍是件难事。在有资金无经验的情况下，中药新药研发周期一般要10年左右；若资金困难亦无经验，就很可能要15年左右才能实现产业化。
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因此，药物发明专利产业化必须解决资金来源、研发设施与设备、人力资源三大问题，解决这些问题所用的时间将占用专利保护期限，占用的时间越长，有效的专利保护期就越短。
4 专利与其他保护方法相结合的实施策略
由于药物发明专利产业化过程比较复杂耗时，因此，发明人在申请专利之前就应该做好产业化的相关准备，否则，时光如流水，二十年专利期一旦过去，其结局就成了发明人付费请国家专利局向全社会公布自己的创新技术。或者是发明人举债无数好不容易把专利技术转化上市药品，未等收回研发成本就发现因专利保护期已经届满，其他药厂只需花很低的仿制成本即可注册生产。这样的结局对于个人发明者来说，就是掉进了难以自拔的专利陷阱之中!那么，应该如何避免陷入这样的困境中呢？笔者有如下建议：
第一，有了药物发明先不要急于申请专利，待找到合适的投资者、合作者、合同研究者或技术受让者，并完成新药的临床前研究工作后，再考虑申请专利。但在申请专利之前，发明人应把核心技术作为商业秘密保护好，一方面在单位内部要制定相关的保密制度，采取相应的保密措施；另一方面在寻找投资者、合作者、合同研究者或技术受让者的过程中，要与相关的涉密人员或单位签订保守商业秘密的协议，明确保密责任和泄密赔偿事项。
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第二，如果从中药材中发现新的活性化合物单体，建议按照中药新药来申报注册，这样的话待专利保护期即将届满时，就能够按照《中药品种保护条例》[12]的规定，申请对已产业化的药品进行保护。因为这类新药的研发周期多在10年以上，中药品种保护制度可以起到补偿专利期损失的作用。如果像青蒿素制剂那样按照新化学药申报注册，则无论有无专利保护今后都不能够申请中药品种保护。
在此，笔者要提醒药物发明专利持有者：中药品种保护不是专利权的延伸，这一制度只能保护所注册药品的单一剂型(仅限制该剂型药品的仿制注册)，其保护的范围不包括处方。如果该中药的处方专利期已经届满，专利权人在此前没有申请已注册药品的改剂型专利的话，其他人也可以提出改变中药保护品种剂型的药品注册申请，甚至申请改剂型专利。因此，对于前景看好的专利药，还需要在基础专利之上，进一步申请外围专利，才能有效保护地自身权益。
第三，对价值很高的药物发明，初期可按商业秘密加以保护，为保险起见最好在取得初步研究成果后，尽快按照《科学技术保密规定》[13]申请列为国家秘密技术项目，待新药注册即将成功时再申请药物发明专利(可申请保密专利)。国家秘密技术项目产业化后，国家药品监督管理部门颁布药品标准时，不得公布秘密事项。
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第四，对于处方组成均为地道药材的中药新药而言，不但在专利期届满后可申请中药品种保护，甚至在中药品种保护期终止之后，还可以按照《地理标志产品保护规定》[14]申请地理标志产品保护。
第五，2000年10月世界知识产权组织成立了专门的机构，专题研究传统知识的保护问题，现已出台了《传统知识保护政策目标及核心原则草案》征求各国意见[15]。因此，建议传统医药技术持有者暂不要急于申请专利，待国际知识产权组织或我国政府出台保护传统知识的专门法规后再采取行动。
总之，获得药物发明专利只是种下一株幼苗，其产业化过程却是一项复杂的系统工程，这株幼苗能否开花结果取决于很多因素和条件，对此，药物发明专利申请人和潜在申请人应有足够清醒的认识(尤其是个人申请者)。此外，在药物发明专利产业化的过程中，除上述知识产权应用策略外，还应与商标策略等企业发展战略密切结合[16]，才能最大限度地保护自身权益。
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参考文献
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[2]国家知识产权局.专利审查指南[S].国家知识产权局令第38号.2006年
[3]张清奎.谈谈专利申请与新药注册的异同[J].中国新药杂志,15(14).2006年
[4]全国人大常委会法制工作委员会经济法室、国家药品监督管理局办公室.药品管理法释解[M].北京：物价出版社，2001年
[5]第九届全国人民代表大会常务委员会.药品管理法.中华人民共和国主席令第四十五号.2001年
[6]国务院.药品管理法实施条例.中华人民共和国国务院令第360号.2002年
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[7]国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法.国家食品药品监督管理局令第17号.2005年
[8]国家食品药品监督管理局.药物非临床研究质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令局令第2号.2003年
[9]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令局令第3号.2003年
[10]国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范(1998年修订)[S].国家药品监督管理局令局令第9号.1999年
[11]国家药品监督管理局.药品经营质量管理规范[S].国家药品监督管理局令局令第20号.2000年
[12]中华人民共和国国务院.中药品种保护条例.1992年
[13]国家科学技术委员会，国家保密局.科学技术保密规定.1995年
[14]国家质量监督检验检疫总局.地理标志产品保护规定.2005年
[15]车明凤.传统知识保护课题的国际进程[J].中国中医药信息杂志，13(3).2006年
[16]车明凤，王谈凌.知识产权在医药企业战略中的实施方略[J].华西药学杂志，21(4).2006年, 百拇医药