基于生物钟调节机制进行药物研究
近十多年来的研究充分表明：生物钟调节许多生理功能，并与许多目前难以治愈的重大疾病如肿瘤、冠心病、神经退行性疾病和抑郁症、睡眠障碍症的发生有密切关系。因此，有必要基于生物钟的调节机制进行创新药物的研究。
■医药学意义重大
进行生物钟研究的医学和药学意义是非常明显的。首先，生物钟调节机制的研究，有利于阐明许多重大疾病的发生和发展的分子机制，更加全面整体地认识疾病的根本原因以及所要采取的对策。甚至可以把生物钟调节紊乱作为分子标志谱，成为某些疾病诊断的相关依据。
其次，可以把生物钟的调节机制作为药物靶标，从生物钟的角度治疗有关疾病。此外，有可能发现更多的调节分子，用于发展创新药物。
第三，随着人类文明的发展，夜间人工光照的大量应用，干扰了生物钟的正常运行，容易导致重大疾病的发生或加速其发展。根据人体长期存在的生理规律而科学地生活，对于重大疾病的预防有重要意义。
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此外，无论是个体化医学还系统生物学为核心的整合医学研究，在分析比较从各种组学所得到的数量化数据时，必须要考虑生物钟的影响，因为大约10%的人体基因受生物钟控制。
■抗肿瘤的药物研究
生物钟作为一种局部和整体的控制机制，对肿瘤的发生和发展均有明显的抑制作用。在肿瘤快速生长或晚期阶段，常表现为生物钟的紊乱。生物钟与肿瘤的关系表现在：第一，生物钟控制细胞周期的运行。周期蛋白CyclinB1、cdc2和weel的表达在肝切除后呈昼夜节律性变化，由于CyclinB1和Weel的启动子含有E盒，其活性直接受钟蛋白∶BMAL1的调节。第二，生物钟可以通过其他蛋白与细胞周期相耦联，Timeless的同源分子与CRY2蛋白和细胞周期检查点蛋白Chk1形成复合体，参与细胞周期和DNA损伤反应的调节。第三，研究发现，敲除per2基因的突变小鼠较早死于淋巴瘤，受γ射线照射后容易发生恶性淋巴瘤，细胞周期相关基因的表达明显异常。研究人员用不同的光照条件处理接种黑色素瘤的小鼠，31天测定肿瘤的体积，分别为4506立方毫米(8小时光照)、5935立方毫米(12小时光照)和7153立方毫米(18小时光照)。可见，随着光照时间的延长，肿瘤体积的增加极为显著。此外，对近8万名女护士10年的跟踪研究发现，上夜班者患乳腺癌的几率明显增加。
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检测临床的肿瘤标本，常发现Per1、Per2的表达下降。因此，通过药物增加上述蛋白的表达，就有可能抑制肿瘤的生长。研究人员发现，在体外条件下，把per1、per2基因转染到肿瘤细胞，能明显地促进肿瘤细胞的凋亡。
■抗心脑血管病的药物研究
生物钟调节的紊乱与心脑血管病的发生有一定的关系。血压呈昼夜节律性变化，如心肌梗死、脑溢血和中风常发生在清晨和上午，其原因是纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的表达明显升高。PAI1的表达部分受生物钟的调节，而生物钟核心蛋白Rev-Erba通过与RORa的竞争性结合而抑制PAI1的表达。如果以Rev-Erba为药物靶标，用药物激活Rev-Erba的表达，就有可能降低早晨发生上述致死性疾病的可能性。
■治疗睡眠障碍的药物研究
有关睡眠的分子机制，目前仍不清楚。大量的研究表明：睡眠是受生物钟控制的生理现象，直接的证据是生物钟核心分子Per2的一个位点发生突变而不能磷酸化，导致家族性睡眠障碍症的发生。对于睡眠障碍的治疗药物，分为两类：一类是诱导和维持睡眠状态的药物，称为催眠药，如巴比妥酸类；另一类是重新调整生物钟的时相产生睡眠倾向的药物，称为生物时相药，如褪黑素。褪黑素是由松果体产生和分泌的激素，通过色氨酸经几步乙酰化和甲基化的酶促反应合成，光照下主生物钟SCN对颈上交感神经节进行反馈性调节，抑制褪黑素的分泌，使白天体内褪黑素的含量明显降低。褪黑素治疗时差患者和老年人有一定的效果，使入睡的时间缩短，改善睡眠效率。
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■抗抑郁的药物研究
抑郁症是目前容易发生的精神性疾病，尤其是躁狂性抑郁症和季节性抑郁症的发生与生物钟调节异常有关。躁狂性抑郁症的典型患者清晨醒来处于躁狂状态，心情舒畅，思维奔逸，活动增多；而到晚上则出现抑郁症状，情感低落，抑郁悲观，反应迟钝。治疗效果不错的药物有氯丙嗪、卡马西平和碳酸锂。不过，锂盐的作用机理与生物钟的关系一直不清楚。自从确定锂盐是特异的GSK-3抑制剂后，最近又发现其通过影响孤核受体Rev-Erba的降解而起作用，临床使用的有效浓度为1毫摩尔/升的锂盐能明显促进Rev-Erba的降解。
由于生物钟在人体中功能的多样性，影响了许多重大疾病的发生和发展，以及药物的药效和毒性。充分利用生物钟的调节机制，有望发现更好的药物和治疗方法。值得指出的是：生物钟有明显的个体差异性，仅仅根据环境时间决定治疗的时间，有可能是目前临床结果不一致的原因。结合个体化治疗和系统生物医学的发展，基于生物钟调节机制的药物研究和应用将会得到更广泛的普及。
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(何琪杨)
■链接
▲生物钟的概念
生物钟是指生物中存在的随时间变化的生理现象。广义上说，所有与时间有关的生理现象如：睡眠、女性的月经、鸟类的季节性迁移均可认为受生物钟的控制。本文所讨论的生物钟特指根据昼夜时间调节生理功能的机制，国际上普遍称为昼夜钟。
▲生物钟的调节机制
生物钟的主调节结构位于大脑视丘后叶视交叉上核(SCN)。实际上，体内几乎每个细胞中均存在生物钟，平时检测不到是因为不同细胞中所处的时相不同所致。因此，SCN的功能只是输出同步化信号，使外周生物钟所调节的昼夜节律与大脑SCN的节律保持一致。环境对生物钟调节的因素是光线、温度和食物。
在人和小鼠等哺乳类动物中，共有11种核心分子组成生物钟的基本调节单位，通过转录-翻译反馈环的机制实现自动运行。钟蛋白(CLOCK)和BMALI是正调节分子，启动节律蛋白1、2(PER1、PER2)，孤核受体(REV-ERBα)，隐花素1、2(CRY1、CRY2)的表达；而CRY与PER结合形成的复合体是负调节分子，通过酪蛋白激酶Iε、糖原合成酶激酶GSK-3b的磷酸化，来抑制CLOCK和BMAL1的转录活性。PER∶CRY复合体被泛肽蛋白酶体降解，含量降低，CLOCK∶BMAL1活化，进入另一轮节律性表达。根据生物钟的调节机制，使用调节蛋白磷酸化和乙酰化的药物，能影响生物钟的运行，使时相发生改变。特别指出的是：CLOCK除了具有转录因子的功能外，其自身就具有乙酰转移酶的活性，从而加快组蛋白乙酰化，松弛染色质结构，引起相关基因的表达。, http://www.100md.com
■医药学意义重大
进行生物钟研究的医学和药学意义是非常明显的。首先，生物钟调节机制的研究，有利于阐明许多重大疾病的发生和发展的分子机制，更加全面整体地认识疾病的根本原因以及所要采取的对策。甚至可以把生物钟调节紊乱作为分子标志谱，成为某些疾病诊断的相关依据。
其次，可以把生物钟的调节机制作为药物靶标，从生物钟的角度治疗有关疾病。此外，有可能发现更多的调节分子，用于发展创新药物。
第三，随着人类文明的发展，夜间人工光照的大量应用，干扰了生物钟的正常运行，容易导致重大疾病的发生或加速其发展。根据人体长期存在的生理规律而科学地生活，对于重大疾病的预防有重要意义。
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此外，无论是个体化医学还系统生物学为核心的整合医学研究，在分析比较从各种组学所得到的数量化数据时，必须要考虑生物钟的影响，因为大约10%的人体基因受生物钟控制。
■抗肿瘤的药物研究
生物钟作为一种局部和整体的控制机制，对肿瘤的发生和发展均有明显的抑制作用。在肿瘤快速生长或晚期阶段，常表现为生物钟的紊乱。生物钟与肿瘤的关系表现在：第一，生物钟控制细胞周期的运行。周期蛋白CyclinB1、cdc2和weel的表达在肝切除后呈昼夜节律性变化，由于CyclinB1和Weel的启动子含有E盒，其活性直接受钟蛋白∶BMAL1的调节。第二，生物钟可以通过其他蛋白与细胞周期相耦联，Timeless的同源分子与CRY2蛋白和细胞周期检查点蛋白Chk1形成复合体，参与细胞周期和DNA损伤反应的调节。第三，研究发现，敲除per2基因的突变小鼠较早死于淋巴瘤，受γ射线照射后容易发生恶性淋巴瘤，细胞周期相关基因的表达明显异常。研究人员用不同的光照条件处理接种黑色素瘤的小鼠，31天测定肿瘤的体积，分别为4506立方毫米(8小时光照)、5935立方毫米(12小时光照)和7153立方毫米(18小时光照)。可见，随着光照时间的延长，肿瘤体积的增加极为显著。此外，对近8万名女护士10年的跟踪研究发现，上夜班者患乳腺癌的几率明显增加。
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检测临床的肿瘤标本，常发现Per1、Per2的表达下降。因此，通过药物增加上述蛋白的表达，就有可能抑制肿瘤的生长。研究人员发现，在体外条件下，把per1、per2基因转染到肿瘤细胞，能明显地促进肿瘤细胞的凋亡。
■抗心脑血管病的药物研究
生物钟调节的紊乱与心脑血管病的发生有一定的关系。血压呈昼夜节律性变化，如心肌梗死、脑溢血和中风常发生在清晨和上午，其原因是纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的表达明显升高。PAI1的表达部分受生物钟的调节，而生物钟核心蛋白Rev-Erba通过与RORa的竞争性结合而抑制PAI1的表达。如果以Rev-Erba为药物靶标，用药物激活Rev-Erba的表达，就有可能降低早晨发生上述致死性疾病的可能性。
■治疗睡眠障碍的药物研究
有关睡眠的分子机制，目前仍不清楚。大量的研究表明：睡眠是受生物钟控制的生理现象，直接的证据是生物钟核心分子Per2的一个位点发生突变而不能磷酸化，导致家族性睡眠障碍症的发生。对于睡眠障碍的治疗药物，分为两类：一类是诱导和维持睡眠状态的药物，称为催眠药，如巴比妥酸类；另一类是重新调整生物钟的时相产生睡眠倾向的药物，称为生物时相药，如褪黑素。褪黑素是由松果体产生和分泌的激素，通过色氨酸经几步乙酰化和甲基化的酶促反应合成，光照下主生物钟SCN对颈上交感神经节进行反馈性调节，抑制褪黑素的分泌，使白天体内褪黑素的含量明显降低。褪黑素治疗时差患者和老年人有一定的效果，使入睡的时间缩短，改善睡眠效率。
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■抗抑郁的药物研究
抑郁症是目前容易发生的精神性疾病，尤其是躁狂性抑郁症和季节性抑郁症的发生与生物钟调节异常有关。躁狂性抑郁症的典型患者清晨醒来处于躁狂状态，心情舒畅，思维奔逸，活动增多；而到晚上则出现抑郁症状，情感低落，抑郁悲观，反应迟钝。治疗效果不错的药物有氯丙嗪、卡马西平和碳酸锂。不过，锂盐的作用机理与生物钟的关系一直不清楚。自从确定锂盐是特异的GSK-3抑制剂后，最近又发现其通过影响孤核受体Rev-Erba的降解而起作用，临床使用的有效浓度为1毫摩尔/升的锂盐能明显促进Rev-Erba的降解。
由于生物钟在人体中功能的多样性，影响了许多重大疾病的发生和发展，以及药物的药效和毒性。充分利用生物钟的调节机制，有望发现更好的药物和治疗方法。值得指出的是：生物钟有明显的个体差异性，仅仅根据环境时间决定治疗的时间，有可能是目前临床结果不一致的原因。结合个体化治疗和系统生物医学的发展，基于生物钟调节机制的药物研究和应用将会得到更广泛的普及。
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(何琪杨)
■链接
▲生物钟的概念
生物钟是指生物中存在的随时间变化的生理现象。广义上说，所有与时间有关的生理现象如：睡眠、女性的月经、鸟类的季节性迁移均可认为受生物钟的控制。本文所讨论的生物钟特指根据昼夜时间调节生理功能的机制，国际上普遍称为昼夜钟。
▲生物钟的调节机制
生物钟的主调节结构位于大脑视丘后叶视交叉上核(SCN)。实际上，体内几乎每个细胞中均存在生物钟，平时检测不到是因为不同细胞中所处的时相不同所致。因此，SCN的功能只是输出同步化信号，使外周生物钟所调节的昼夜节律与大脑SCN的节律保持一致。环境对生物钟调节的因素是光线、温度和食物。
在人和小鼠等哺乳类动物中，共有11种核心分子组成生物钟的基本调节单位，通过转录-翻译反馈环的机制实现自动运行。钟蛋白(CLOCK)和BMALI是正调节分子，启动节律蛋白1、2(PER1、PER2)，孤核受体(REV-ERBα)，隐花素1、2(CRY1、CRY2)的表达；而CRY与PER结合形成的复合体是负调节分子，通过酪蛋白激酶Iε、糖原合成酶激酶GSK-3b的磷酸化，来抑制CLOCK和BMAL1的转录活性。PER∶CRY复合体被泛肽蛋白酶体降解，含量降低，CLOCK∶BMAL1活化，进入另一轮节律性表达。根据生物钟的调节机制，使用调节蛋白磷酸化和乙酰化的药物，能影响生物钟的运行，使时相发生改变。特别指出的是：CLOCK除了具有转录因子的功能外，其自身就具有乙酰转移酶的活性，从而加快组蛋白乙酰化，松弛染色质结构，引起相关基因的表达。, http://www.100md.com