力达霉素：新烯二炔类抗癌药物
恶性肿瘤是威胁人类健康、危及生命的重大疾病之一。研究人员不断寻找新抗肿瘤物质，希望发现特异性较好、抗肿瘤活性强、有新作用机制以及对抗药性肿瘤有效的药物。烯二炔类抗生素是非常有特色、很有发展前景的新型抗癌药物之一，其中的力达霉素是我国发现的正在研发的、活性强烈的大分子类抗肿瘤抗生素，目前正在进行临床试验研究。
■抗癌活性强烈
力达霉素(原名为C-1027)是中国医学科学院医药生物技术研究所利用该单位建立的抗肿瘤药物筛选方法——精原细胞法经过筛选大量的发酵液样品发现的。力达霉素产生菌是从我国湖北省潜江县的土壤中分离得到的，定名为Streptom-yces globisporus C-1027。
力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，按克隆生存测定的50%抑制浓度进行比较，力达霉素的作用比阿霉素、氨甲喋呤(MTX)、顺铂等强6~7个数量级。力达霉素对肿瘤细胞的作用很快，检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明，力达霉素加入3~5分钟即显示抑制作用，而浓度高10000倍的阿霉素和丝裂霉素须30~60分钟才能显示抑制作用。动物实验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤，包括实体瘤(肉瘤180、黑色素瘤HP、结肠癌26等)和白血病(L1210、P388等)均有显著抑制作用。力达霉素单次静脉给药即可显示较强疗效，按等毒性剂量进行比较，力达霉素对小鼠结肠癌26的抑制率明显高于阿霉素与丝裂霉素；力达霉素对移植于裸鼠的人体肝癌、结肠癌均有显著疗效。研究显示，小鼠静脉给药，对肝癌22，力达霉素的50%抑瘤率为0.0095毫克/千克；对移植于裸鼠的人PG肺癌，力达霉素的50%抑瘤率剂量为0.0173毫克/千克，50%致死量为0.2毫克/千克，具有一定的安全范围。
, 百拇医药
■作用机制独特
力达霉素的作用机制独特，导致形成DNA单链或双链断裂数目之比为1∶1，而且导致形成较多的双链断裂。研究结果表明，力达霉素发色团与DNA双螺旋的小沟相互作用，直接造成双链断裂，这种断裂位点具有核苷酸序列特异性，特别是：GTTAC/ATTAC。力达霉素能诱导肿瘤细胞的凋亡，如诱导白血病HL-60细胞的凋亡，DNA优先断裂在核小体的连接线上。力达霉素还可促进TRIP、TRAF3、STAT1等基因的表达，抑制rhoc的表达，提示力达霉素可能通过调节TNF受体家族有关的凋亡信号传导通路，诱导细胞凋亡。力达霉素对肿瘤侵袭相关基因有明显的作用，Northern杂交结果显示，力达霉素可促进TIMP-1基因的表达；RT-PCR结果显示，力达霉素可促进TIMP-1的表达，抑制MMP-9的表达。力达霉素还能抑制血管的生成，阻断bFGF与受体蛋白结合，说明力达霉素是一种新的血管生成抑制剂，而bFGF的受体可能为其作用靶点。
最近研究发现，力达霉素与顺铂在体外合用有很好的协同作用。低浓度力达霉素与顺铂合用后，则可使凋亡现象明显增加，同时对该细胞的细胞毒作用也明显增强，提示力达霉素对顺铂的增效作用也可能与其促进并加强肿瘤细胞凋亡有关。此外，力达霉素对耐药性肿瘤细胞也有很好的疗效。
, http://www.100md.com
■可作为高效“弹头”药物
近年来，单克隆抗体导向治疗药物的研发取得了重大进展，美国食品药品管理局(FDA)已经批准上市了许多单抗治疗药物。但单抗药物也存在着一些问题，其中之一是其在体内实际到达肿瘤细胞的药物量有限。为取得良好效果，单抗药物需要高效化，即研究高效“弹头”药物，利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，仅有微量的偶联物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。烯二炔类抗生素对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，可作为高效“弹头”药物。
力达霉素与完整单抗连接，其偶联物对移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有显著疗效。抗IV型胶原酶单链抗体与力达霉素的基因工程融合蛋白不仅能够与抗原IV型胶原酶和多种肿瘤细胞特异性结合，还能够抑制肿瘤细胞对IV型胶原酶的分泌活性和肿瘤的侵袭转移。该基因工程融合蛋白对体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，并能显著抑制bFGF刺激的鸡胚尿囊膜新生血管的生成；在可耐受剂量范围内，其对小鼠移植性肝癌的抑制率为95.6%，显著强于力达霉素的抑瘤率。诸多研究结果表明，力达霉素单抗偶联物可能成为一种小型高效的抗体导向药物。
(邵荣光), 百拇医药
■抗癌活性强烈
力达霉素(原名为C-1027)是中国医学科学院医药生物技术研究所利用该单位建立的抗肿瘤药物筛选方法——精原细胞法经过筛选大量的发酵液样品发现的。力达霉素产生菌是从我国湖北省潜江县的土壤中分离得到的，定名为Streptom-yces globisporus C-1027。
力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，按克隆生存测定的50%抑制浓度进行比较，力达霉素的作用比阿霉素、氨甲喋呤(MTX)、顺铂等强6~7个数量级。力达霉素对肿瘤细胞的作用很快，检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明，力达霉素加入3~5分钟即显示抑制作用，而浓度高10000倍的阿霉素和丝裂霉素须30~60分钟才能显示抑制作用。动物实验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤，包括实体瘤(肉瘤180、黑色素瘤HP、结肠癌26等)和白血病(L1210、P388等)均有显著抑制作用。力达霉素单次静脉给药即可显示较强疗效，按等毒性剂量进行比较，力达霉素对小鼠结肠癌26的抑制率明显高于阿霉素与丝裂霉素；力达霉素对移植于裸鼠的人体肝癌、结肠癌均有显著疗效。研究显示，小鼠静脉给药，对肝癌22，力达霉素的50%抑瘤率为0.0095毫克/千克；对移植于裸鼠的人PG肺癌，力达霉素的50%抑瘤率剂量为0.0173毫克/千克，50%致死量为0.2毫克/千克，具有一定的安全范围。
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■作用机制独特
力达霉素的作用机制独特，导致形成DNA单链或双链断裂数目之比为1∶1，而且导致形成较多的双链断裂。研究结果表明，力达霉素发色团与DNA双螺旋的小沟相互作用，直接造成双链断裂，这种断裂位点具有核苷酸序列特异性，特别是：GTTAC/ATTAC。力达霉素能诱导肿瘤细胞的凋亡，如诱导白血病HL-60细胞的凋亡，DNA优先断裂在核小体的连接线上。力达霉素还可促进TRIP、TRAF3、STAT1等基因的表达，抑制rhoc的表达，提示力达霉素可能通过调节TNF受体家族有关的凋亡信号传导通路，诱导细胞凋亡。力达霉素对肿瘤侵袭相关基因有明显的作用，Northern杂交结果显示，力达霉素可促进TIMP-1基因的表达；RT-PCR结果显示，力达霉素可促进TIMP-1的表达，抑制MMP-9的表达。力达霉素还能抑制血管的生成，阻断bFGF与受体蛋白结合，说明力达霉素是一种新的血管生成抑制剂，而bFGF的受体可能为其作用靶点。
最近研究发现，力达霉素与顺铂在体外合用有很好的协同作用。低浓度力达霉素与顺铂合用后，则可使凋亡现象明显增加，同时对该细胞的细胞毒作用也明显增强，提示力达霉素对顺铂的增效作用也可能与其促进并加强肿瘤细胞凋亡有关。此外，力达霉素对耐药性肿瘤细胞也有很好的疗效。
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■可作为高效“弹头”药物
近年来，单克隆抗体导向治疗药物的研发取得了重大进展，美国食品药品管理局(FDA)已经批准上市了许多单抗治疗药物。但单抗药物也存在着一些问题，其中之一是其在体内实际到达肿瘤细胞的药物量有限。为取得良好效果，单抗药物需要高效化，即研究高效“弹头”药物，利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，仅有微量的偶联物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。烯二炔类抗生素对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，可作为高效“弹头”药物。
力达霉素与完整单抗连接，其偶联物对移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有显著疗效。抗IV型胶原酶单链抗体与力达霉素的基因工程融合蛋白不仅能够与抗原IV型胶原酶和多种肿瘤细胞特异性结合，还能够抑制肿瘤细胞对IV型胶原酶的分泌活性和肿瘤的侵袭转移。该基因工程融合蛋白对体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，并能显著抑制bFGF刺激的鸡胚尿囊膜新生血管的生成；在可耐受剂量范围内，其对小鼠移植性肝癌的抑制率为95.6%，显著强于力达霉素的抑瘤率。诸多研究结果表明，力达霉素单抗偶联物可能成为一种小型高效的抗体导向药物。
(邵荣光), 百拇医药