替代氯氟化碳类物质我们准备好了吗
按照国家食品药品监督管理局(SFDA)的规定，从今年7月1日起，生产外用气雾剂(MDI)停止使用氯氟化碳类物质(CFCs)作为药用辅料；从2010年1月1日起，生产吸入式气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料。截至目前，我国尚没有国内企业可生产SFDA批准的可用于定量气雾剂的替代CFCs的抛射剂。为此，有关专家和业界人士指出，随着停止使用CFCs的期限越来越近，我国亟待开展其主要替代品种的技术攻关，并抓紧时间进行具有自主知识产权的非CFCs药物抛射剂的研发。
■CFCs替代迫在眉睫
据介绍，抛射剂是喷射药物的动力来源，有时兼作药物的溶剂用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器内，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。一般来说，对抛射剂的要求是：在常温下的蒸气压大于大气压；无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃、不易爆；无色、无臭、无味；价廉易得。长期以来，氯氟化碳类物质中的氟利昂(Freon)因具有吸入毒性低、化学稳定性好、纯度高、能与药物混合等良好性质，被作为多种药用气雾剂的抛射剂。但是，众所周知，氟利昂有一个致命的缺点——对大气臭氧层的破坏。对于环境的威胁，使得氟利昂的许多用途受到限制，包括作为抛射剂。
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据了解，日本已经于2003年12月禁止了CFC-MDI的生产，2005年12月禁止了CFC-MDI的上市；澳大利亚、德国、加拿大于2005年禁止生产CFC-MDI；英国于2006年禁止生产CFC-MDI。而印度在2000年就有替代性产品上市。早在2004年6月，我国SFDA就成为国家保护臭氧层领导小组成员，负责我国药用气雾剂臭氧破坏物质(ODS)的淘汰和相关监督管理工作。2006年，SFDA发出通知，将于2007年7月1日对外用气雾剂使用的抛射剂作出限制。这预示着，像其他国家一样，CFCs作为药物抛射剂的历史，也将在我国逐渐走向终结。
■我国抛射剂研发不容乐观
“我国的气雾剂生产企业正面临着严重的考验。”常州气雾剂研究所的游一中教授忧心忡忡地指出，除了市场的原因，目前没有新的经过SFDA批准的、合法的、可以用于定量气雾剂的替代CFCs的抛射剂，这是我国气雾剂生产企业面临的最大问题。
, 百拇医药 到目前为止，国外的研发者已找到几种氟利昂的代用品作为新型抛射剂，包括四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227)及二甲醚(DME)。其中，四氟乙烷是作为CFCs替代品呼声最高的一个，也是最常用的CFCs替代品。虽然它的臭氧耗损潜能几乎为零，温室效应潜能也大大低于CFCs，但是有关的研究却显现出令人沮丧的一面——四氟乙烷的预计用量巨大，那样仍然具有温室效应，而且，四氟乙烷对弹性材料的胀溶性与CFCs不同，水在四氟乙烷中的溶解度比在CFCs中的大。
据统计，国外已经公布的有关四氟乙烷的专利大约百项，上市产品已有多个。而这些，将使我国的气雾剂生产企业面临尴尬选择——缴纳高额的专利使用费，引进国外的专利技术，更改药用气雾剂中的药用辅料；或者更改剂型。而选择任何一个，都可能会使企业陷入艰难困境。
有专家认为，这种局面迫使我国气雾剂生产企业必须避开氢氟烷烃替代CFCs之路，自己去寻找新的替代物。但是，对于替代CFCs抛射剂的研究，我国的情况并不容乐观——到目前为止，没有一个上市产品。只是在几年前，中国药科大学的研究人员发表了两项有关的专利：在以硫酸沙丁胺醇为代表的β2受体激动剂和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素类定量气雾剂中，利用四氟乙烷替代CFCs作为抛射剂；在硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗定量气雾剂中，用A-31短链烷烃代替CFCs作为抛射剂。其中，A-31短链烷烃的成本比其他CFCs代替品低，而且，我国目前已经可以生产高纯度的A-31短链烷烃。
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■呼吸系统用药面临困境
“相对于外用气雾剂，采用气雾剂吸入给药治疗呼吸系统疾病是个更大的问题，尤其是针对哮喘的治疗。”上海市药品检验所的陈桂良研究员说。他解释，目前外用气雾剂在临床上的地位并非绝对不可替代，但是吸入式气雾剂用于某些呼吸系统疾病，却是不可替代的。据介绍，我国有3000万例左右的哮喘患者，儿童约为1000万例左右。在临床上，吸入皮质类固醇类激素是治疗哮喘的金标准。目前常用的有丙酸倍氯松气雾剂、色甘酸钠气雾剂、沙丁胺醇气雾剂等。如果没有很好的替代品，使用上述气雾剂治疗的这些哮喘患者很可能陷入无药可用、或者用不起药的困境。因为抛射剂如果由国产转为进口，其相应的成本将增加，价格必定上扬。
由此可以认为，2010年1月1日的期限才真正让人头痛，因为生产吸入式气雾剂届时将停止使用CFCs作为药用辅料，并且停止进口和审批使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂的注册申请。如果仍然没有合适的CFCs替代品，只能选择国外已经申请专利的四氟乙烷，或者使用其他剂型来填补气雾剂所留下的空白。
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■干粉吸入剂备受推崇
有人认为，在无法绕行抛射剂的知识产权这个壁垒的时候，可以选择第三条道路——选择不用抛射剂的吸入制剂，其中，干粉吸入剂就是比较受推崇的剂型之一。
干粉吸入剂(DPI)的优势在于：不用抛射剂，避免环境污染；不需要外界能量；可由患者自己给药，依靠患者吸气来驱动，不存在配合问题；可以随身携带；有一次性产品也有多次用产品，选择多样；多剂量给药装置可以计数。但是它也有一些缺点，比如价格较贵；吸入药量容易受患者吸气动作影响；防湿性较差(影响药粉的雾化、粒径分布、结晶性、剂量均匀性、微生物含量及其稳定性)。
近年来，干粉吸入剂发展势头强劲，种类繁多，有多剂型和单剂型，被动型和主动型，已经上市的产品约有20种左右。除用于哮喘的治疗外，干粉吸入剂的品种向抗生素、生物技术药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市。当前，胰岛素干粉吸入剂是一大热点，其中胰岛素吸入剂Exubera已在2006年被FDA批准上市。游一中教授指出，目前我国生产干粉吸入剂的企业在不断增加，可以预期干粉吸入剂将进一步挤占外用气雾剂的市场份额。
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另外，雾化器也是临床常用于哮喘吸入治疗的装置之一，包括喷射式雾化吸入器和超声雾化吸入器。雾化吸入不需要病人主动配合，所以临床主要用于哮喘严重发作的病人或不配合的患儿。雾化器给药的肺部药物沉积较多，并容易适应，可以重复使用，不用防潮，但是由于价格较贵、治疗需时较长、药液浪费较多、不便携带、需要外部能源，所以在临床吸入给药中一直没有占到主要地位，大约不到20%，且增长缓慢。专家指出，目前雾化器正朝着小型化、智能化、便携式的方向发展，若成本大幅降低，将得到广泛的使用。
本报记者 刘云涛
▲相关链接
之一：
气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统所组成。抛射剂与药物(必要时加附加剂)一同封装在耐压容器内，器内产生压力(抛射剂气体)，若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成气雾。雾滴中的抛射剂进一步汽化，雾滴变得更细。
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药用气雾剂中，作为分散剂和抛射剂使用的氯氟化碳类物质(以下简称CFCs)，是《保护臭氧层维也纳公约》中规定的2010年前淘汰的臭氧破坏物质(ODS)。目前我国受控的ODS有10个品种，而药用气雾剂中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)三个品种。
之二：《蒙特利尔条约》又称为《蒙特利尔议定书》，是1987年在联合国环境规划署倡导下许多国家的政府就共同制止臭氧层的耗竭而在加拿大的蒙特利尔签订的一项条约。此条约的主要目的是控制生产和使用对大气臭氧层有破坏性的化学物品。
我国政府于1989年9月加入了《保护臭氧层维也纳公约》，并于1991年6月加入《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》(以下简称《议定书》)。1993年1月，国务院批准实施《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》(以下简称《国家方案》)作为履行《议定书》的行动纲领。《国家方案》规定，我国将在2010年1月1日实现ODS生产和消费的同步淘汰。
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之三：
2006年，国家食品药品监督管理局(SFDA)发布的通知指出：从2007年7月1日起，生产外用气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的外用气雾剂可流通使用至药品有效期止。从2010年1月1日起，生产吸入式气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂可流通使用至药品有效期止。
从2007年7月1日起，停止进口以CFCs作为药用辅料的外用气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。从2010年1月1日起，停止进口以CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。
从2007年7月1日起，停止审批使用CFCs作为药用辅料的外用气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)。从2010年1月1日起，停止审批使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)。, http://www.100md.com
■CFCs替代迫在眉睫
据介绍，抛射剂是喷射药物的动力来源，有时兼作药物的溶剂用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器内，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。一般来说，对抛射剂的要求是：在常温下的蒸气压大于大气压；无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃、不易爆；无色、无臭、无味；价廉易得。长期以来，氯氟化碳类物质中的氟利昂(Freon)因具有吸入毒性低、化学稳定性好、纯度高、能与药物混合等良好性质，被作为多种药用气雾剂的抛射剂。但是，众所周知，氟利昂有一个致命的缺点——对大气臭氧层的破坏。对于环境的威胁，使得氟利昂的许多用途受到限制，包括作为抛射剂。
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据了解，日本已经于2003年12月禁止了CFC-MDI的生产，2005年12月禁止了CFC-MDI的上市；澳大利亚、德国、加拿大于2005年禁止生产CFC-MDI；英国于2006年禁止生产CFC-MDI。而印度在2000年就有替代性产品上市。早在2004年6月，我国SFDA就成为国家保护臭氧层领导小组成员，负责我国药用气雾剂臭氧破坏物质(ODS)的淘汰和相关监督管理工作。2006年，SFDA发出通知，将于2007年7月1日对外用气雾剂使用的抛射剂作出限制。这预示着，像其他国家一样，CFCs作为药物抛射剂的历史，也将在我国逐渐走向终结。
■我国抛射剂研发不容乐观
“我国的气雾剂生产企业正面临着严重的考验。”常州气雾剂研究所的游一中教授忧心忡忡地指出，除了市场的原因，目前没有新的经过SFDA批准的、合法的、可以用于定量气雾剂的替代CFCs的抛射剂，这是我国气雾剂生产企业面临的最大问题。
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据统计，国外已经公布的有关四氟乙烷的专利大约百项，上市产品已有多个。而这些，将使我国的气雾剂生产企业面临尴尬选择——缴纳高额的专利使用费，引进国外的专利技术，更改药用气雾剂中的药用辅料；或者更改剂型。而选择任何一个，都可能会使企业陷入艰难困境。
有专家认为，这种局面迫使我国气雾剂生产企业必须避开氢氟烷烃替代CFCs之路，自己去寻找新的替代物。但是，对于替代CFCs抛射剂的研究，我国的情况并不容乐观——到目前为止，没有一个上市产品。只是在几年前，中国药科大学的研究人员发表了两项有关的专利：在以硫酸沙丁胺醇为代表的β2受体激动剂和以丙酸倍氯松为代表的皮质激素类定量气雾剂中，利用四氟乙烷替代CFCs作为抛射剂；在硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗定量气雾剂中，用A-31短链烷烃代替CFCs作为抛射剂。其中，A-31短链烷烃的成本比其他CFCs代替品低，而且，我国目前已经可以生产高纯度的A-31短链烷烃。
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■呼吸系统用药面临困境
“相对于外用气雾剂，采用气雾剂吸入给药治疗呼吸系统疾病是个更大的问题，尤其是针对哮喘的治疗。”上海市药品检验所的陈桂良研究员说。他解释，目前外用气雾剂在临床上的地位并非绝对不可替代，但是吸入式气雾剂用于某些呼吸系统疾病，却是不可替代的。据介绍，我国有3000万例左右的哮喘患者，儿童约为1000万例左右。在临床上，吸入皮质类固醇类激素是治疗哮喘的金标准。目前常用的有丙酸倍氯松气雾剂、色甘酸钠气雾剂、沙丁胺醇气雾剂等。如果没有很好的替代品，使用上述气雾剂治疗的这些哮喘患者很可能陷入无药可用、或者用不起药的困境。因为抛射剂如果由国产转为进口，其相应的成本将增加，价格必定上扬。
由此可以认为，2010年1月1日的期限才真正让人头痛，因为生产吸入式气雾剂届时将停止使用CFCs作为药用辅料，并且停止进口和审批使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂的注册申请。如果仍然没有合适的CFCs替代品，只能选择国外已经申请专利的四氟乙烷，或者使用其他剂型来填补气雾剂所留下的空白。
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■干粉吸入剂备受推崇
有人认为，在无法绕行抛射剂的知识产权这个壁垒的时候，可以选择第三条道路——选择不用抛射剂的吸入制剂，其中，干粉吸入剂就是比较受推崇的剂型之一。
干粉吸入剂(DPI)的优势在于：不用抛射剂，避免环境污染；不需要外界能量；可由患者自己给药，依靠患者吸气来驱动，不存在配合问题；可以随身携带；有一次性产品也有多次用产品，选择多样；多剂量给药装置可以计数。但是它也有一些缺点，比如价格较贵；吸入药量容易受患者吸气动作影响；防湿性较差(影响药粉的雾化、粒径分布、结晶性、剂量均匀性、微生物含量及其稳定性)。
近年来，干粉吸入剂发展势头强劲，种类繁多，有多剂型和单剂型，被动型和主动型，已经上市的产品约有20种左右。除用于哮喘的治疗外，干粉吸入剂的品种向抗生素、生物技术药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市。当前，胰岛素干粉吸入剂是一大热点，其中胰岛素吸入剂Exubera已在2006年被FDA批准上市。游一中教授指出，目前我国生产干粉吸入剂的企业在不断增加，可以预期干粉吸入剂将进一步挤占外用气雾剂的市场份额。
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另外，雾化器也是临床常用于哮喘吸入治疗的装置之一，包括喷射式雾化吸入器和超声雾化吸入器。雾化吸入不需要病人主动配合，所以临床主要用于哮喘严重发作的病人或不配合的患儿。雾化器给药的肺部药物沉积较多，并容易适应，可以重复使用，不用防潮，但是由于价格较贵、治疗需时较长、药液浪费较多、不便携带、需要外部能源，所以在临床吸入给药中一直没有占到主要地位，大约不到20%，且增长缓慢。专家指出，目前雾化器正朝着小型化、智能化、便携式的方向发展，若成本大幅降低，将得到广泛的使用。
本报记者 刘云涛
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之一：
气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统所组成。抛射剂与药物(必要时加附加剂)一同封装在耐压容器内，器内产生压力(抛射剂气体)，若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成气雾。雾滴中的抛射剂进一步汽化，雾滴变得更细。
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药用气雾剂中，作为分散剂和抛射剂使用的氯氟化碳类物质(以下简称CFCs)，是《保护臭氧层维也纳公约》中规定的2010年前淘汰的臭氧破坏物质(ODS)。目前我国受控的ODS有10个品种，而药用气雾剂中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)三个品种。
之二：《蒙特利尔条约》又称为《蒙特利尔议定书》，是1987年在联合国环境规划署倡导下许多国家的政府就共同制止臭氧层的耗竭而在加拿大的蒙特利尔签订的一项条约。此条约的主要目的是控制生产和使用对大气臭氧层有破坏性的化学物品。
我国政府于1989年9月加入了《保护臭氧层维也纳公约》，并于1991年6月加入《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》(以下简称《议定书》)。1993年1月，国务院批准实施《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》(以下简称《国家方案》)作为履行《议定书》的行动纲领。《国家方案》规定，我国将在2010年1月1日实现ODS生产和消费的同步淘汰。
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之三：
2006年，国家食品药品监督管理局(SFDA)发布的通知指出：从2007年7月1日起，生产外用气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的外用气雾剂可流通使用至药品有效期止。从2010年1月1日起，生产吸入式气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂可流通使用至药品有效期止。
从2007年7月1日起，停止进口以CFCs作为药用辅料的外用气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。从2010年1月1日起，停止进口以CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。
从2007年7月1日起，停止审批使用CFCs作为药用辅料的外用气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)。从2010年1月1日起，停止审批使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)。, http://www.100md.com