非霍奇金淋巴瘤治疗新进展 2006年美国血液病学会年会报道
自从利妥昔单抗(美罗华,R)于1997年上市以来,它对CD20表达阳性淋巴瘤的疗效获得了广泛的肯定。随着临床应用和个性化治疗需求的增加,对于不同亚型淋巴瘤或不同年龄患者的研究亦在不断深入,以下就2006年美国血液病学会(ASH)年会上报告的最新研究进展综述如下。
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
治疗老年DLBCL患者,8个疗程的利妥昔单抗加6个疗程的CHOP-14 日益受到临床医生的关注。流行病学资料显示,与西方国家不同,中国淋巴瘤的构成主要以中、高度淋巴瘤为主,尤其是DLBCL,约占所有淋巴瘤亚型的40%~50%,因此改善这一亚型淋巴瘤患者的预后具有重要意义。
Pfreundschuh等在会上报告了令人瞩目的RICOVER-60试验的3年随访结果。这是目前在老年患者中进行的一项最大规模的随机、非劣效性临床研究。该研究纳入了1222例CD20+的 DLBCL患者(中位年龄68岁),患者随机接受6或8个疗程的CHOP-14加或不加利妥昔单抗治疗。主要研究终点为无事件生存(EFS)。事件定义为需额外治疗、不能获得完全缓解(CR)、疾病进展、复发或死亡。根据意向性治疗(ITT)分析结果显示,6×CHOP-14(n=307)和8×CHOP-14(n=305)的3年EFS率分别为47%和53%;8×R-6×CHOP-14(n=306)和8×R-8×CHOP-14(n=304)的3年EFS率分别为66%和63%(图1)。
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图1 RICOVER-60研究:不同方案EFS
对数秩和检验显示,8×CHOP-14、8×R-8×CHOP-14和8×R-6×CHOP-14显著优于6×CHOP-14,P值分别为0.037、P<0.001和P<0.001。在中位观察34.5个月后,6×CHOP-14、8×CHOP-14、8×R-6×CHOP-14和8×R-8×CHOP -14的预期3年总生存率(OS)分别为68%、66%、78%和72%(图2)。OS对数秩和检验的结果为:6×CHOP-14与8×CHOP-14比较P=0.836;与8×R-6×CHOP-14比较P=0.018;与8×R-8×CHOP -14比较P=0.260。根据预后因素进行分层[乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、Ⅲ~Ⅳ期、ECOG评分>1、大包块疾病、结外病灶>1个、年龄>70岁]结果显示,两个利妥昔单抗组EFS均显著改善;但仅8×R-6×CHOP-14组(RR 0.63;P=0.003)OS获得了显著改善。
图2 RICOVER-60研究:不同方案OS
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Gela对预后不良的DLBCL患者进行了一项利妥昔单抗联合ACVBP诱导继之大剂量化疗(HDC)联合自身造血干细胞移植的临床试验。治疗方案为利妥昔单抗(375 mg/m2)和ACVBP(阿霉素75 mg/m2 d1,环磷酰胺 1200 mg/m2 d1,长春地辛 2 mg/m2和博来霉素10 mg d1~5,泼尼松龙60 mg/m2 d1~5)。每例患者接受4×R-ACVBP方案,反应患者接受BEAM方案巩固和HDC支持治疗。119例DLBCL患者入选该研究,中位年龄49岁,其中18%患者的国际预后指数(IPI)为3,22%的患者骨髓受累,96%的患者LDH>1N,88%的患者结外病变>1个。结果显示,诱导治疗的CR+不确定CR(Cru)率为63%,部分缓解(PR)率为25%,疾病稳定率为3%,疾病进展率为1%。3%的患者死亡但无疾病进展。血液学毒性与先前应用ACVBP相似。在105例产生治疗反应的患者中,90例接受HDC。在治疗末,81例患者(68%)获得CR,14%获得PR,6%进展。中位随访15个月后,2年EFS率为72%,OS率为79%。虽然该试验没有增加CR率,但EFS的结果令人鼓舞,但需要对患者进行更长期的随访。
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滤泡性淋巴瘤(FL)
既往的临床研究表明,利妥昔单抗加化疗一线治疗FL可改善长期生存。虽然FL的治疗取得了很多进展,包括新化疗方案组合及新药,但OS未获改善。Marcus和Hiddemann等在这次年会中报告,利妥昔单抗联合CVP和CHOP均较单一化疗的OS改善情况好。
Marcus等比较了利妥昔单抗加8个疗程的CVP与单一CVP的效果。共321例患者(中位年龄53岁)入选该研究。根据FL国际预后指数(FLIPI,2~5分)分级,83%的患者为中、高危。R-CVP组的中位肿瘤进展时间(TTP)或死亡时间为34个月,而CVP组为15个月(P<0.001)(图3)。在所有FLIPI组均可观察到TTP的改善,中、低危组患者的危险率为0.40(95%CI:0.27~0.60);高危组患者危险率为0.51(95%CI:0.34~0.76),总危险率为0.44(95%CI:0.32~0.57)。在CR或CRu患者中,R-CVP和CVP的预计4年无病生存(DFS)率分别为54%和17%(P=0.0001)。最重要的是,R-CVP组患者的OS明显优于CVP组(危险率:0.60,95%CI:0.38~0.96,P=0.03)。笔者认为,在滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一线化疗方案中加入利妥昔单抗,不仅可改善TTP和DFS,而且对OS有较好的影响。
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图3 R-CVP对比CVP一线治疗FL
Hiddemann等回顾了德国低度淋巴瘤研究组(GLSL)过去10年的患者资料,旨在明确何种治疗方式是影响患者缓解率、治疗失败时间(TTF)和OS的关键因素。1996-2005年,收集到1332例Ⅲ~Ⅳ期 FL患者的资料,包括GLSG 1996研究(MCP对比CHOP)和GLSG 2000研究(R-CHOP对比CHOP)。结果显示,虽然CHOP较MCP方案的缓解率更高,但对TTF或OS没有影响。在GLSG 2000试验中接受治疗患者的缓解率(94%比88%,P=0.0002)、TTF(中位48个月比32个月,P<0.0001)和4年OS率(89%比78%,P<0.0001)均优于GSLG 1996研究中的患者。多因素回归分析表明,利妥昔单抗是影响缓解率、TTF和OS的最关键因素(P值分别为<0.001、<0.001、0.0064)。笔者认为,利妥昔单抗是改善进展期FL短期和长期疗效的关键因素,最关键的是,它可以延长FL患者的OS时间。
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慢性淋巴细胞白血病(CLL)
CLL也是具有较长病程的恶性淋巴细胞肿瘤。由于循环中CD20+细胞数量较大,抗原负荷较重,既往关于利妥昔单抗在CLL中的应用始终存在争议。现在一般的观点是:在治疗CLL中利妥昔单抗必须联合其他化疗方案才能有效。
美国MD. Anderson癌症中心进行的一项Ⅱ期研究,探索了FCM加利妥昔单抗和聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)一线治疗初治系统性CLL的疗效和安全性。入选患者必须β2微球蛋白<4 mg/L。治疗包括氟达拉滨25 mg/m2 i.v. d2~4,环磷酰胺 250 mg/m2 i.v. d2~4,米托蒽醌6 mg/m2 i.v. d2,利妥昔单抗375 mg/m2。聚乙二醇非格司亭剂量为6 mg皮下注射(s.c.)。在第2~6疗程,FCM在d1使用,联合利妥昔单抗500 mg/m2,聚乙二醇非格司亭在d3使用。每4~6周重复1个疗程。31例患者入选该研究,其中29例患者在3个月时接受评估,21例患者在6个月时接受评估。14例患者为男性,4例患者Rai分期≥3,2例患者具有染色体11q23和17p-异常。71%的患者(12/17例)未出现IgVH突变; 58%(11/19例)患者ZAP-70免疫组化染色阳性; 97%的患者(28/29例)在3个月出现治疗反应(CR:41%,接近PR:17%,PR:39%);10例患者骨髓中CD5+/CD19+细胞<1%。6个月的治疗反应率:CR为33%,接近PR为10%,PR为57%,总缓解率达100%;9例患者因持续性细胞减少但无骨髓侵犯或残余淋巴结肿大而考虑为PR;11例患者骨髓中CD5+/CD19+细胞<1%;77%的患者出现≥3级中性粒细胞减少,7%出现上述程度的血小板减少,13%出现贫血;13例患者(45%)发生感染。笔者认为,FCM-R是一种治疗具有症状CLL患者的有效诱导方案。
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小 结
在这次ASH会议上,利妥昔单抗治疗NHL的疗效得到进一步肯定;利妥昔单抗联合双周CHOP为治疗老年DLBCL患者指明了新方向;利妥昔单抗有希望改变过去20年的斯坦福总生存曲线,为改善FL患者的长期生存带来希望。
注解:
CHOP:环磷酰胺750 mg/m2 iv d1,多柔比星(阿霉素)50 mg/m2 iv d1,长春新碱 1.4 mg/m2 iv d1,泼尼松100 mg qd;
CVP:环磷酰胺750 mg/m2 iv dl,长春新碱1.4 mg/m2 iv dl,泼尼松40 mg/m2 qd;
MCP:米托蒽醌8 mg/m2 iv d3~4,氮芥3×3 mg/m2 po d3~7,泼尼松龙25 mg/m2 po d3~7;
BEAM:卡莫司汀300 mg/m2,依托泊苷800 mg/m2,阿糖胞苷1600 mg/m2,美法仑140 mg/m2。, 百拇医药
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
治疗老年DLBCL患者,8个疗程的利妥昔单抗加6个疗程的CHOP-14 日益受到临床医生的关注。流行病学资料显示,与西方国家不同,中国淋巴瘤的构成主要以中、高度淋巴瘤为主,尤其是DLBCL,约占所有淋巴瘤亚型的40%~50%,因此改善这一亚型淋巴瘤患者的预后具有重要意义。
Pfreundschuh等在会上报告了令人瞩目的RICOVER-60试验的3年随访结果。这是目前在老年患者中进行的一项最大规模的随机、非劣效性临床研究。该研究纳入了1222例CD20+的 DLBCL患者(中位年龄68岁),患者随机接受6或8个疗程的CHOP-14加或不加利妥昔单抗治疗。主要研究终点为无事件生存(EFS)。事件定义为需额外治疗、不能获得完全缓解(CR)、疾病进展、复发或死亡。根据意向性治疗(ITT)分析结果显示,6×CHOP-14(n=307)和8×CHOP-14(n=305)的3年EFS率分别为47%和53%;8×R-6×CHOP-14(n=306)和8×R-8×CHOP-14(n=304)的3年EFS率分别为66%和63%(图1)。
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图1 RICOVER-60研究:不同方案EFS
对数秩和检验显示,8×CHOP-14、8×R-8×CHOP-14和8×R-6×CHOP-14显著优于6×CHOP-14,P值分别为0.037、P<0.001和P<0.001。在中位观察34.5个月后,6×CHOP-14、8×CHOP-14、8×R-6×CHOP-14和8×R-8×CHOP -14的预期3年总生存率(OS)分别为68%、66%、78%和72%(图2)。OS对数秩和检验的结果为:6×CHOP-14与8×CHOP-14比较P=0.836;与8×R-6×CHOP-14比较P=0.018;与8×R-8×CHOP -14比较P=0.260。根据预后因素进行分层[乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、Ⅲ~Ⅳ期、ECOG评分>1、大包块疾病、结外病灶>1个、年龄>70岁]结果显示,两个利妥昔单抗组EFS均显著改善;但仅8×R-6×CHOP-14组(RR 0.63;P=0.003)OS获得了显著改善。
图2 RICOVER-60研究:不同方案OS
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Gela对预后不良的DLBCL患者进行了一项利妥昔单抗联合ACVBP诱导继之大剂量化疗(HDC)联合自身造血干细胞移植的临床试验。治疗方案为利妥昔单抗(375 mg/m2)和ACVBP(阿霉素75 mg/m2 d1,环磷酰胺 1200 mg/m2 d1,长春地辛 2 mg/m2和博来霉素10 mg d1~5,泼尼松龙60 mg/m2 d1~5)。每例患者接受4×R-ACVBP方案,反应患者接受BEAM方案巩固和HDC支持治疗。119例DLBCL患者入选该研究,中位年龄49岁,其中18%患者的国际预后指数(IPI)为3,22%的患者骨髓受累,96%的患者LDH>1N,88%的患者结外病变>1个。结果显示,诱导治疗的CR+不确定CR(Cru)率为63%,部分缓解(PR)率为25%,疾病稳定率为3%,疾病进展率为1%。3%的患者死亡但无疾病进展。血液学毒性与先前应用ACVBP相似。在105例产生治疗反应的患者中,90例接受HDC。在治疗末,81例患者(68%)获得CR,14%获得PR,6%进展。中位随访15个月后,2年EFS率为72%,OS率为79%。虽然该试验没有增加CR率,但EFS的结果令人鼓舞,但需要对患者进行更长期的随访。
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滤泡性淋巴瘤(FL)
既往的临床研究表明,利妥昔单抗加化疗一线治疗FL可改善长期生存。虽然FL的治疗取得了很多进展,包括新化疗方案组合及新药,但OS未获改善。Marcus和Hiddemann等在这次年会中报告,利妥昔单抗联合CVP和CHOP均较单一化疗的OS改善情况好。
Marcus等比较了利妥昔单抗加8个疗程的CVP与单一CVP的效果。共321例患者(中位年龄53岁)入选该研究。根据FL国际预后指数(FLIPI,2~5分)分级,83%的患者为中、高危。R-CVP组的中位肿瘤进展时间(TTP)或死亡时间为34个月,而CVP组为15个月(P<0.001)(图3)。在所有FLIPI组均可观察到TTP的改善,中、低危组患者的危险率为0.40(95%CI:0.27~0.60);高危组患者危险率为0.51(95%CI:0.34~0.76),总危险率为0.44(95%CI:0.32~0.57)。在CR或CRu患者中,R-CVP和CVP的预计4年无病生存(DFS)率分别为54%和17%(P=0.0001)。最重要的是,R-CVP组患者的OS明显优于CVP组(危险率:0.60,95%CI:0.38~0.96,P=0.03)。笔者认为,在滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一线化疗方案中加入利妥昔单抗,不仅可改善TTP和DFS,而且对OS有较好的影响。
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图3 R-CVP对比CVP一线治疗FL
Hiddemann等回顾了德国低度淋巴瘤研究组(GLSL)过去10年的患者资料,旨在明确何种治疗方式是影响患者缓解率、治疗失败时间(TTF)和OS的关键因素。1996-2005年,收集到1332例Ⅲ~Ⅳ期 FL患者的资料,包括GLSG 1996研究(MCP对比CHOP)和GLSG 2000研究(R-CHOP对比CHOP)。结果显示,虽然CHOP较MCP方案的缓解率更高,但对TTF或OS没有影响。在GLSG 2000试验中接受治疗患者的缓解率(94%比88%,P=0.0002)、TTF(中位48个月比32个月,P<0.0001)和4年OS率(89%比78%,P<0.0001)均优于GSLG 1996研究中的患者。多因素回归分析表明,利妥昔单抗是影响缓解率、TTF和OS的最关键因素(P值分别为<0.001、<0.001、0.0064)。笔者认为,利妥昔单抗是改善进展期FL短期和长期疗效的关键因素,最关键的是,它可以延长FL患者的OS时间。
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慢性淋巴细胞白血病(CLL)
CLL也是具有较长病程的恶性淋巴细胞肿瘤。由于循环中CD20+细胞数量较大,抗原负荷较重,既往关于利妥昔单抗在CLL中的应用始终存在争议。现在一般的观点是:在治疗CLL中利妥昔单抗必须联合其他化疗方案才能有效。
美国MD. Anderson癌症中心进行的一项Ⅱ期研究,探索了FCM加利妥昔单抗和聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)一线治疗初治系统性CLL的疗效和安全性。入选患者必须β2微球蛋白<4 mg/L。治疗包括氟达拉滨25 mg/m2 i.v. d2~4,环磷酰胺 250 mg/m2 i.v. d2~4,米托蒽醌6 mg/m2 i.v. d2,利妥昔单抗375 mg/m2。聚乙二醇非格司亭剂量为6 mg皮下注射(s.c.)。在第2~6疗程,FCM在d1使用,联合利妥昔单抗500 mg/m2,聚乙二醇非格司亭在d3使用。每4~6周重复1个疗程。31例患者入选该研究,其中29例患者在3个月时接受评估,21例患者在6个月时接受评估。14例患者为男性,4例患者Rai分期≥3,2例患者具有染色体11q23和17p-异常。71%的患者(12/17例)未出现IgVH突变; 58%(11/19例)患者ZAP-70免疫组化染色阳性; 97%的患者(28/29例)在3个月出现治疗反应(CR:41%,接近PR:17%,PR:39%);10例患者骨髓中CD5+/CD19+细胞<1%。6个月的治疗反应率:CR为33%,接近PR为10%,PR为57%,总缓解率达100%;9例患者因持续性细胞减少但无骨髓侵犯或残余淋巴结肿大而考虑为PR;11例患者骨髓中CD5+/CD19+细胞<1%;77%的患者出现≥3级中性粒细胞减少,7%出现上述程度的血小板减少,13%出现贫血;13例患者(45%)发生感染。笔者认为,FCM-R是一种治疗具有症状CLL患者的有效诱导方案。
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小 结
在这次ASH会议上,利妥昔单抗治疗NHL的疗效得到进一步肯定;利妥昔单抗联合双周CHOP为治疗老年DLBCL患者指明了新方向;利妥昔单抗有希望改变过去20年的斯坦福总生存曲线,为改善FL患者的长期生存带来希望。
注解:
CHOP:环磷酰胺750 mg/m2 iv d1,多柔比星(阿霉素)50 mg/m2 iv d1,长春新碱 1.4 mg/m2 iv d1,泼尼松100 mg qd;
CVP:环磷酰胺750 mg/m2 iv dl,长春新碱1.4 mg/m2 iv dl,泼尼松40 mg/m2 qd;
MCP:米托蒽醌8 mg/m2 iv d3~4,氮芥3×3 mg/m2 po d3~7,泼尼松龙25 mg/m2 po d3~7;
BEAM:卡莫司汀300 mg/m2,依托泊苷800 mg/m2,阿糖胞苷1600 mg/m2,美法仑140 mg/m2。, 百拇医药