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氯吡格雷在抗血小板治疗中的地位及引发的思考
http://www.100md.com 2007年1月29日 《中国医学论坛报》 2007年第4期
氯吡格雷在抗血小板治疗中的地位及引发的思考

     2007年伊始,国际著名心脏病学家法国Jean-Pierre Bassand教授再次来到中国进行学术访问。Bassand教授在北京、成都、广州及上海进行了巡回演讲,并与国内知名心血管专家就冠心病治疗中抗血小板治疗的有关问题进行了讨论。现将Bassand教授的讲座内容撮要于此,供广大读者参考。

    氯吡格雷使STEMI患者进一步获益

    Bassand教授指出,对于ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者,尽快再灌注治疗是降低死亡率的关键。2005年公布的CLARITY-TIMI28研究和COMMIT/CCS-2研究显示,对于STEMI患者,在阿司匹林治疗基础上联用氯吡格雷能进一步改善患者30天时的预后。无论患者是否接受溶栓治疗,这一获益均存在。

    CLARITY研究的亚组分析PCI-CLARITY表明,对于溶栓治疗后择期接受PCI的STEMI患者,阿司匹林联合氯吡格雷二联抗血小板治疗的益处在接受PCI前就已显示出来。在PCI后,接受二联抗血小板治疗的患者还可继续从氯吡格雷预处理中获益。
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    基于目前的临床研究结果,STEMI患者应当接受至少1个月的阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗。

    由于CLARITY研究应用了300 mg负荷剂量,而COMMIT/CCS-2研究仅应用75 mg/天维持量,是否需要给予负荷剂量尚有待探讨。但从药代动力学方面考虑,若要尽快发挥药物的抗血小板作用,应当给予负荷剂量。

    上述两项研究只观察了30天中终点事件发生情况,因此尚无法得知更长期用药能否使患者获益。但从德国的ACOS注册研究结果看,急性心肌梗死生存者,无论是否接受再灌注治疗,二联抗血小板治疗后的1年生存率均提高(图1)。

    图1 氯吡格雷对STEMI患者1年死亡率的影响

    NSTEMI患者出院后同样需要长期氯吡格雷治疗

    首先应当认识到,非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)是一种与STEMI同样严重的疾病。根据欧洲心脏调查结果,NSTEMI和STEMI患者的1年死亡率相当,但STEMI患者死亡多发生在发病早期,而NSTEMI的死亡则在1年内逐渐出现。因此NSTEMI也需要积极治疗。
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    CURE和CREDO研究显示,非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者需要接受9~12个月的阿司匹林加氯吡格雷二联抗血小板治疗。

    目前对NSTE-ACS患者接受二联抗血小板治疗还存在一些争议:

    1. 应当给予所有患者二联抗血小板治疗还是仅选择高危患者

    CURE研究亚组分析中,根据TIMI危险评分对患者入选时的危险程度进行分层显示,相对危险较高的患者接受氯吡格雷加阿司匹林二联抗血小板治疗后主要临床终点危险降低的绝对值较高。但除了危险评分为0~1的极低危者,其余各危险层患者的临床终点相对危险均降低20%左右。由此提示,高危患者固然能从二联治疗中获益,但也不能忽略相对危险较低的患者。

    2. 给药时间问题

    部分医生不倾向于早期采用氯吡格雷加阿司匹林二联抗血小板治疗,而是在冠脉造影检查明确不需要行CABG术后,在PCI开始前再进行二联抗血小板治疗。但是,CURE研究显示,患者接受二联抗血小板治疗后24小时内既可获益,晚期给药将减少患者的获益程度。更重要的是,根据PCI-CURE和CREDO研究结果,择期PCI治疗者,在PCI前至少15小时使用氯吡格雷进行预处理能改善术后30天时的转归(图2)。PCI时给药会失去预处理带来的益处。
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    图2 药物支架置入后应用氯吡格雷的长期临床效益

    3. 疗程问题

    根据CURE和CREDO研究结果,NSTE-ACS患者应接受9~12个月的氯吡格雷加阿司匹林二联抗血小板治疗。但也有学者认为,患者获益主要在二联抗血小板治疗的前3个月,出血事件也主要发生在这一时期。继续用药获益较缓,出血事件也有轻度增加。但根据CURE研究对中途停用氯吡格雷患者(平均用药3个月)的分析,停药的患者在随访期中将逐渐失去其从最初二联抗血小板治疗中的获益。

    因此有理由认为,NSTE-ACS患者需要长期接受二联抗血小板治疗。

    PCI术前尽早给予氯吡格雷及术后长期应用可降低血栓事件发生率

    根据目前ESC关于PCI的指南,对于慢性稳定性心绞痛患者, PCI治疗前应给予300 mg氯吡格雷负荷剂量,并且最好用药1天以上再接受介入治疗。对于接受急诊介入治疗的患者,最好给予氯吡格雷600 mg负荷剂量。接受金属裸支架置入的患者应接受二联抗血小板治疗1个月。接受药物支架置入者应接受12个月二联抗血小板治疗。
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    目前公认,接受介入治疗的患者应接受二联抗血小板治疗。由于氯吡格雷耐受性良好而被广泛采用。对于长期接受氯吡格雷治疗者,药物对血小板聚集率的抑制与既往未用药且一次顿服600 mg负荷剂量者相当。在此基础上,再次服用负荷剂量能进一步抑制血小板聚集。但上述研究结果均为实验室检查指标,这些指标对患者生存率的影响尚无从得知。

    2006年ESC和WCC大会上,多名学者公布的荟萃分析结果提示,药物支架置入术后患者远期死亡率增加,迟发血栓事件危险也有所增加。由此引发了一个新问题——药物支架置入术后二联抗血小板治疗持续多久?药物支架置入术后,亚急性与迟发血栓事件的最主要预测因子是过早停用抗血小板药物。而血栓事件发生后的死亡率可高达45%。

    2006年12月,FDA对既往药物支架研究的结果再次进行了系统回顾。结果显示,药物支架置入术后,血栓事件发生率确实有增加趋势,但其对死亡率的影响尚无统计学意义。因此FDA推荐,在药物支架置入术后,患者继续使用阿司匹林与氯吡格雷二联抗血小板治疗12个月。对于部分高危患者,或许要使用更长时间,但目前尚无相关临床资料。
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    解析氯吡格雷“抵抗”

    氯吡格雷“抵抗”曾经是讨论很多的一个问题。Bassand教授认为,“抵抗”这一说法并不十分恰当,血小板对氯吡格雷反应的“差异性”可能是一种比较客观的说法。

    事实上,任何一种药物都存在患者反应的差异性。这一差异性对患者预后的影响如何应根据临床情况具体研究。就氯吡格雷而言,患者存在反应差异性的原因可能来自药物生物利用度、患者基因特质性和基础临床情况以及血小板表形等方面的差异。

    另外,血小板聚集功能的测定方法不一致也会对检测结果产生很大影响。而且这一实验室指标是否代表患者的临床获益还不确定。应当注意,对血小板聚集抑制得更充分也意味着患者出血危险会相应增加。TIMI-26 JUMBO研究显示,尽管未达到统计学意义,但Prasugrel与氯吡格雷相比,用药后患者发生缺血事件的危险较低,而出血危险有增加趋势。
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    如何在缺血与出血间寻求一个最佳平衡点是最关键也是最困难的问题。虽然可以通过选择更强的抗血小板药物或增大药物剂量来获得更好的血小板抑制效果,减少所谓的“抵抗”,但这些方法会对临床事件带来何种影响尚待评价。

    ARMYDA-2研究显示,与300 mg负荷剂量相比,600 mg负荷剂量能降低患者联合终点事件的危险,减少介入术后肌钙蛋白及肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)释放。CLEAR PLATELET研究也得出类似结论。但这些血清标志物释放的差异是否意味着患者生存的差异尚有待进一步研究。对临床中通过常规监测血小板聚集功能来指导抗血小板药物的使用,Bassand教授持反对意见。

    Jean Pierre Bassand教授现任法国Franche-Comté-Besan?觭on 大学心脏病学系教授,Jane-Minjoz医院心内科主任。欧洲心脏病学会(ESC)前主席,1990年至今为European Heart Journal编委。

    Bassand教授主要致力于心血管疾病,特别是抗栓领域的临床研究和治疗,有三十多年临床经验。在国际杂志上发表了近二百篇专业论文,还参与了许多医学书籍的编写,并一直从事医学教育工作。另外,Bassand教授还是我国上海第二医科大学和珠江医科大学荣誉教授。, 百拇医药