警惕老年心血管病患者中的药酶诱导性药物相互作用
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理论上,在治疗方案中尽量减少联用药物种数是降低药物相互作用发生率的有效措施。但上述病例报告揭示了这样一个问题:在老年心血管病患者中,由于逐渐发生多脏器损害或伴发多种疾病,因此多药联用是不可避免的。然而,老年心血管病患者正是发生药物相互作用的高危人群。
近年来,虽然药物相互作用问题已引起临床医生的关注,但由于造成相互作用的机制复杂,因此在实际工作中还有相当多的药物相互作用被忽视,尤其是因药酶诱导而引起的相互作用。原因为药酶诱导是发生在基因水平的,相应代谢酶的mRNA表达增高,进而酶蛋白合成增多,因此酶活性在数天至数周内逐渐增强。与此相对应,联用的药物代谢逐渐加快,血药浓度降低,遂药效减弱,临床上表现为受该药控制的疾病症状恶化。这种状况很容易使临床医生作出“原发疾病进展恶化”的判断,而忽略了药物相互作用。反之,药酶抑制是发生在蛋白水平的,一般不伴有酶蛋白数量的减少,酶活性常在很短时间内迅速降低,临床表现为联用药物的药效显著增强,提示发生了药物相互作用。对老年重症心血管病患者,无论高血压还是冠心病,严格的药物维持治疗很重要。因此,当药酶诱导后出现血药浓度显著降低时,如不及时作出正确的判断和调整,将导致严重后果。
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正是由于药酶诱导效应的渐进性和诱导后果的隐蔽性(与疾病自然恶化表现相同),这种药物相互作用易被临床医生忽视。
再来看上面所报告的这一病例。患者在服用利福平后,原来含硝苯地平(CYP3A4的底物)的降压方案出现了血压控制不良现象,医生随即增加了每日降压药总量的1倍,结果在一段时间内血压再次得到控制。但CYP3A4酶活性在利福平的诱导下最终可增强6~10倍以上,因此增量后的原方案又一次发生了血压控制不良,而此时己不可能再增加原方案的剂量了(会导致瞬间峰浓度过高或服药过频)。最终,主治医生在将硝苯地平更换为氨氯地平后血压重新获得了控制。
氨氯地平虽然也是CYP3A4的底物,但与其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂不同,其分子结构在二氢吡啶环侧链上具有一碱性氨基,使其在生理pH下带正电荷,与带负电荷的脂质双层细胞膜产生静电引力,因此氨氯地平具有很高的组织亲和力,分布容积大(达21 L/kg),半衰期长(35~50小时)。然而,硝苯地平的组织亲和力较低,分布容积小(约2 L/kg),半衰期也更短(4 小时)。
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体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率(与分布容积呈反比),二是在肝内的代谢速率(与代谢酶活性呈正比)。组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢,肝内药量远低于使酶活性饱和的药量,因此消除的限速因素主要是转运;而分布容积小的药物血中浓度高,肝内药量高时会使酶活性饱和而降低代谢速率,因此消除的限速因素主要是酶活性。当CYP3A4酶活性被诱导或抑制时,对后一类药物消除的影响远大于对前一类药物。实际临床上很少出现药物分布容积的变化,这可以解释为什么氨氯地平较少发生有临床意义的药物相互作用。
综上所述,当患者必须使用一种药酶诱导剂(如利福平)时,比增加联用药物(酶底物,如硝苯地平)的剂量更有效的方法是:换用一种发生代谢性相互作用可能性小的药物(如氨氯地平),其优点是:①可以避免当酶活性被诱导增高的程度不详时,常因很难确定剂量调整幅度而进行治疗药物监测(TDM);②突然停用诱导剂时,联用药物(酶底物)剂量必须进行相应的调整,使用代谢性相互作用小的药物可避免发生停药敏化。, 百拇医药