探讨骨化三醇防治骨质疏松症的临床安全性
骨化三醇[1,25(OH)2D3,罗盖全]是维生素D生物活性的最高形式。维生素D不论对骨骼的生长、发育,佝偻病及成人骨软化症的防治,亦或是防治骨质疏松症以减缓骨量丢失和降低骨折风险,都以代谢的活性形式发挥其作用。
在防治骨质疏松症的过程中,罗盖全的主要作用机制是通过靶细胞上的维生素D受体(VDR)来促进肠钙吸收和调节骨代谢。
罗盖全的临床安全性主要取决于应用剂量和个体差异。可能发生的副作用主要是高尿钙症和高血钙症。
肠钙吸收的调节机制
骨质疏松症患者多见于绝经后妇女和老年人,由于年龄增长,老年人维生素D的代谢或活化功能降低,体内合成1,25(OH)2D3的功能亦有所降低,并且由于承担钙吸收的肠道靶细胞VDR数量和亲和力下降,绝经后和老年性骨质疏松症患者的1,25(OH)2D3基础水平低, 因此老人更宜选用罗盖全治疗。
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肠钙吸收需要在有足量1,25(OH)2D3的情况下才能适应低钙摄入时的主动吸收。肠对钙的吸收率与摄入钙量有关。在低钙摄入时主要依赖1,25(OH)2D3的主动吸收;在高钙摄入时,肠腔内钙量达到1.5 mmol/L以上时才可通过电位差与渗透压的差异被动吸收。
肠钙吸收率又与肠上皮上VDR的数量和亲和力有关。从十二指肠到结肠都是钙的吸收部位,其中十二指肠的VDR密度最大,也是肠钙吸收最多的部位。十二指肠黏膜活检显示,VDR水平呈增龄性减少,年龄愈大,受体数量愈少1,因此临床上表现为不同年龄对钙吸收适应性的不同。健康的年轻人即使在低钙摄入的情况下,机体亦可通过促进甲状旁腺激素(PTH)的分泌,提高肾小管25羟维生素D-1a羟化酶的活性,代偿性地提高肠钙的主动吸收率;而50岁以后,这种对低钙的适应性下降。
肠钙吸收率在正常人群间可有2倍的差异,而血清1,25(OH)2D3水平也可有4倍的差异。在绝经后及老年人中还存在靶细胞上VDR数量和亲和力的增龄性变化,因此对同一剂量1,25(OH)2D3可能有不同的反应。
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罗盖全的临床安全性回顾
目前临床上罗盖全防治骨质疏松症的剂量范围报告为0.25~1.0 μg /d。当罗盖全的生理补充剂量为 0.25 μg/d时, 每日推荐的钙摄入量在正常范围内,肠钙吸收率稳定,不会出现高尿钙症和高血钙症。当罗盖全口服剂量为0.4~0.75 μg/d时,肠钙吸收能力和尿钙排泄量增多,少数病例可能因此出现高尿钙症和高血钙症。
Tilyard等对622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的患者进行了为期3年的观察性研究。患者分别接受罗盖全0.5 μg/d和元素钙1000 mg/d治疗,结果显示,除罗盖全组的骨折发生率明显低于单纯补钙组外,罗盖全组仅2例(0.6%)发生高钙血症,高尿钙症(尿钙>300 mg/24h)发生率仅为16%,略高于单服钙剂组(7%),并且罗盖全组无1例患者发生尿路结石和出现排石现象2。
一项前瞻性研究对绝经后骨质疏松症妇女补充罗盖全加钙剂与单用钙剂后的草酸钙结石发生危险进行比较。患者随机接受口服罗盖全0.5 μg/d加碳酸钙750 mg/d(含钙量:300 mg)或单服碳酸钙750 mg/d,两组患者连续治疗3个月。结果显示,单服碳酸钙组的尿钙排出量中度增加,但治疗前后无显著差异[基线时:(116±16.2)mg/24h,治疗后:(143.2±21.6)mg/24h];钙加罗盖全组治疗后的尿钙水平明显增加[基线:114.8 mg/24h,治疗后:(163.4±22.8)mg/24h];单纯钙剂组与钙加罗盖全组高尿钙症(尿钙>250 mg/24h)发生率分别为17.8%和24.0%;应用草酸钙结石形成风险Tiselius指数评估,两组均未显示草酸钙结石形成风险增加3。但需要注意的是,如果罗盖全的剂量超过0.75 μg/d,则几乎100%的患者可出现高尿钙症和高血钙症。然而,如果服药时间处理得当,即使剂量大于2.0 μg/d,高尿钙症和高血钙症也是可以避免的。
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Peaez等采用口服罗盖全治疗银屑病的临床研究结果显示,在长达36个月的观察中,口服罗盖全2~4 μg/d,银屑病损害可获得一定的改善,但骨密度未发生改变,3年中血钙平均增加3.9%,24h尿钙增加148.2%,均未超出正常参考值范围。原因是,避开高吸收时段服药,因而避免了大剂量罗盖全所致的高血钙症和高尿钙症4。
罗盖全的临床安全性监测
罗盖全的临床安全性监测主要以定期监测尿钙和血钙为主要手段。由于尿钙的排泄呈不均衡性,因此检测24h尿钙总量更有价值,也可采集晨尿来测定尿钙/肌酐比值作为初步的筛选评估指标,一般该比值<1,当>1.20时,则发生高尿钙症的可能性明显增加。
高尿钙症是尿路结石的危险因子。高尿钙症的诊断标准是:男性300 mg/24h,女性250 mg/24h或4 mg/(kg.24h),可用Tiselius指数来监测草酸钙结石形成的风险,即根据尿中各离子浓度和尿量进行计算。Tiselius指数又称AP(coax)指标:
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AP(coax)=A×Ca0.84×OX1.0×Mg-0.12×Cit-0.22×V,A为因子1.9,钙(Ca)、草酸(OX)、镁(Mg)、枸橼酸(Cit)为尿液中的摩尔数和尿容量(V)以升为单位5,若AP>2则表示可能会形成结石。
安全性处理的几个临床问题
1.一旦发生高尿钙症和高钙血症,应立即减量或停药。由于罗盖全相对于其他维生素D衍生物的半衰期更短,因此停药后尿钙或血钙可较快恢复正常。
2. 钙的补充要适当。口服罗盖全时,钙的供应量按每日推荐剂量(RDA)800~1000 mg提供,其中包括饮食摄入钙量。高钙摄入本身可增加尿路结石的风险;因此当罗盖全的口服剂量为0.5~1.0 μg/d时,按其饮食习惯一般不再额外补钙;如果罗盖全需服用1.5 μg/d以上,则要限制每日钙的摄入量。
3. 尿路结石患者的使用问题。肾结石有多种类型,引起的原因也各不相同。但90%的肾结石都含有钙质,如草酸钙、碳酸钙、磷酸胺镁结石等;也有少数不含钙质即与钙无关的结石如尿酸结石、胱氨酸结石等。在所有结石中以草酸钙结石最为常见,占80%左右。因此钙和草酸在肾结石的发病过程中起重要作用。
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长期钙摄入不足,尿液钙量不高的肾结石患者可使用罗盖全。由于钙或维生素D不足,继发性PTH分泌增多,导致骨钙流失,钙在肾脏与草酸结合而易形成结石。钙摄入不足时还会增加肠道对草酸的吸收。临床研究表明,每天摄钙量在1098 mg以上者较每天摄钙量低于488 mg妇女的肾结石发生率低35%6。此时补钙和补维生素D反而可以预防结石的发生。
尿钙排泄量高的肾结石患者不宜补钙和维生素D。例如10%~30%的原发性甲状旁腺功能亢进患者并发肾结石,既可引起骨质疏松,又增加了血钙、尿钙水平,此时不能补钙。还有一种结石病发生在肠对钙的吸收能力特别高,而肾对钙的保留能力又很低下的人群中,其血钙正常但尿钙量高,这一人群同样不能补钙。
尿中草酸量高的肾结石患者需要补钙。草酸是仅次于钙的肾结石组成成分。正常人每日排出尿酸量为15~30 mg,高草酸尿时,每天排出量可达150~300 mg。摄入大量的绿叶蔬菜及某些中草药,小肠切除或旁路手术后、慢性胰胆疾病、维生素B缺乏、维生素C摄入过多等都可成为导致高草酸尿的原因,此时补钙,可在肠道内与草酸结合成不溶性草酸钙,阻止草酸吸收入体。
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高尿酸尿、高胱氨酸尿所致的结石与钙无关,如果合并骨质疏松症时,应按防治要求给予补钙;但合并高尿钙时,则不能补充钙和维生素D类。
不论何种结石,不论是否已服用钙剂和维生素D类制剂,都要保证充分的饮水和保持充足的尿量(最好达到2000~3000 ml/d以上),并防止尿中形成结晶;其次要针对结石的原发病进行治疗。
4. 合并用药的注意事项: ①噻嗪类利尿剂可使肾脏钙的重吸收增加,罗盖全与其联用时可增加高钙血症的危险,应注意监测血钙;②高血钙对应用洋地黄类药物的患者来说易诱发心律失常,临床上需要罗盖全与洋地黄类药物联合应用时,应调整两种药物的服药时间,并注意监测血钙;③巴比妥类或抗惊厥类药作为肝脏酶的诱导剂,可加速罗盖全在肝脏的代谢,因此同时应用时,可能需要增加罗盖全的使用剂量。
综上所述,小剂量罗盖全0.25~0.5 μg/d用于防治骨质疏松症通常是安全的。当剂量超过0.5 μg/d时可能会发生高尿钙症和高钙血症。长期使用或超剂量使用建议定期检测血钙及尿钙。
, 百拇医药
参考文献:
1. J Clin Endocrinol Metab.1992,75:776.
2. N Engl J Med 1992,326(6):357.
3. Osteoporos Int 2000,11:486.
4. Br J Dermatol 1996,134,1070.
5. Urol Int 1991,47:255.
6. Ann Intern Med 1997,126:497., 百拇医药
在防治骨质疏松症的过程中,罗盖全的主要作用机制是通过靶细胞上的维生素D受体(VDR)来促进肠钙吸收和调节骨代谢。
罗盖全的临床安全性主要取决于应用剂量和个体差异。可能发生的副作用主要是高尿钙症和高血钙症。
肠钙吸收的调节机制
骨质疏松症患者多见于绝经后妇女和老年人,由于年龄增长,老年人维生素D的代谢或活化功能降低,体内合成1,25(OH)2D3的功能亦有所降低,并且由于承担钙吸收的肠道靶细胞VDR数量和亲和力下降,绝经后和老年性骨质疏松症患者的1,25(OH)2D3基础水平低, 因此老人更宜选用罗盖全治疗。
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肠钙吸收需要在有足量1,25(OH)2D3的情况下才能适应低钙摄入时的主动吸收。肠对钙的吸收率与摄入钙量有关。在低钙摄入时主要依赖1,25(OH)2D3的主动吸收;在高钙摄入时,肠腔内钙量达到1.5 mmol/L以上时才可通过电位差与渗透压的差异被动吸收。
肠钙吸收率又与肠上皮上VDR的数量和亲和力有关。从十二指肠到结肠都是钙的吸收部位,其中十二指肠的VDR密度最大,也是肠钙吸收最多的部位。十二指肠黏膜活检显示,VDR水平呈增龄性减少,年龄愈大,受体数量愈少1,因此临床上表现为不同年龄对钙吸收适应性的不同。健康的年轻人即使在低钙摄入的情况下,机体亦可通过促进甲状旁腺激素(PTH)的分泌,提高肾小管25羟维生素D-1a羟化酶的活性,代偿性地提高肠钙的主动吸收率;而50岁以后,这种对低钙的适应性下降。
肠钙吸收率在正常人群间可有2倍的差异,而血清1,25(OH)2D3水平也可有4倍的差异。在绝经后及老年人中还存在靶细胞上VDR数量和亲和力的增龄性变化,因此对同一剂量1,25(OH)2D3可能有不同的反应。
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罗盖全的临床安全性回顾
目前临床上罗盖全防治骨质疏松症的剂量范围报告为0.25~1.0 μg /d。当罗盖全的生理补充剂量为 0.25 μg/d时, 每日推荐的钙摄入量在正常范围内,肠钙吸收率稳定,不会出现高尿钙症和高血钙症。当罗盖全口服剂量为0.4~0.75 μg/d时,肠钙吸收能力和尿钙排泄量增多,少数病例可能因此出现高尿钙症和高血钙症。
Tilyard等对622例曾有一处或多处椎体压缩性骨折的患者进行了为期3年的观察性研究。患者分别接受罗盖全0.5 μg/d和元素钙1000 mg/d治疗,结果显示,除罗盖全组的骨折发生率明显低于单纯补钙组外,罗盖全组仅2例(0.6%)发生高钙血症,高尿钙症(尿钙>300 mg/24h)发生率仅为16%,略高于单服钙剂组(7%),并且罗盖全组无1例患者发生尿路结石和出现排石现象2。
一项前瞻性研究对绝经后骨质疏松症妇女补充罗盖全加钙剂与单用钙剂后的草酸钙结石发生危险进行比较。患者随机接受口服罗盖全0.5 μg/d加碳酸钙750 mg/d(含钙量:300 mg)或单服碳酸钙750 mg/d,两组患者连续治疗3个月。结果显示,单服碳酸钙组的尿钙排出量中度增加,但治疗前后无显著差异[基线时:(116±16.2)mg/24h,治疗后:(143.2±21.6)mg/24h];钙加罗盖全组治疗后的尿钙水平明显增加[基线:114.8 mg/24h,治疗后:(163.4±22.8)mg/24h];单纯钙剂组与钙加罗盖全组高尿钙症(尿钙>250 mg/24h)发生率分别为17.8%和24.0%;应用草酸钙结石形成风险Tiselius指数评估,两组均未显示草酸钙结石形成风险增加3。但需要注意的是,如果罗盖全的剂量超过0.75 μg/d,则几乎100%的患者可出现高尿钙症和高血钙症。然而,如果服药时间处理得当,即使剂量大于2.0 μg/d,高尿钙症和高血钙症也是可以避免的。
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Peaez等采用口服罗盖全治疗银屑病的临床研究结果显示,在长达36个月的观察中,口服罗盖全2~4 μg/d,银屑病损害可获得一定的改善,但骨密度未发生改变,3年中血钙平均增加3.9%,24h尿钙增加148.2%,均未超出正常参考值范围。原因是,避开高吸收时段服药,因而避免了大剂量罗盖全所致的高血钙症和高尿钙症4。
罗盖全的临床安全性监测
罗盖全的临床安全性监测主要以定期监测尿钙和血钙为主要手段。由于尿钙的排泄呈不均衡性,因此检测24h尿钙总量更有价值,也可采集晨尿来测定尿钙/肌酐比值作为初步的筛选评估指标,一般该比值<1,当>1.20时,则发生高尿钙症的可能性明显增加。
高尿钙症是尿路结石的危险因子。高尿钙症的诊断标准是:男性300 mg/24h,女性250 mg/24h或4 mg/(kg.24h),可用Tiselius指数来监测草酸钙结石形成的风险,即根据尿中各离子浓度和尿量进行计算。Tiselius指数又称AP(coax)指标:
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AP(coax)=A×Ca0.84×OX1.0×Mg-0.12×Cit-0.22×V,A为因子1.9,钙(Ca)、草酸(OX)、镁(Mg)、枸橼酸(Cit)为尿液中的摩尔数和尿容量(V)以升为单位5,若AP>2则表示可能会形成结石。
安全性处理的几个临床问题
1.一旦发生高尿钙症和高钙血症,应立即减量或停药。由于罗盖全相对于其他维生素D衍生物的半衰期更短,因此停药后尿钙或血钙可较快恢复正常。
2. 钙的补充要适当。口服罗盖全时,钙的供应量按每日推荐剂量(RDA)800~1000 mg提供,其中包括饮食摄入钙量。高钙摄入本身可增加尿路结石的风险;因此当罗盖全的口服剂量为0.5~1.0 μg/d时,按其饮食习惯一般不再额外补钙;如果罗盖全需服用1.5 μg/d以上,则要限制每日钙的摄入量。
3. 尿路结石患者的使用问题。肾结石有多种类型,引起的原因也各不相同。但90%的肾结石都含有钙质,如草酸钙、碳酸钙、磷酸胺镁结石等;也有少数不含钙质即与钙无关的结石如尿酸结石、胱氨酸结石等。在所有结石中以草酸钙结石最为常见,占80%左右。因此钙和草酸在肾结石的发病过程中起重要作用。
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长期钙摄入不足,尿液钙量不高的肾结石患者可使用罗盖全。由于钙或维生素D不足,继发性PTH分泌增多,导致骨钙流失,钙在肾脏与草酸结合而易形成结石。钙摄入不足时还会增加肠道对草酸的吸收。临床研究表明,每天摄钙量在1098 mg以上者较每天摄钙量低于488 mg妇女的肾结石发生率低35%6。此时补钙和补维生素D反而可以预防结石的发生。
尿钙排泄量高的肾结石患者不宜补钙和维生素D。例如10%~30%的原发性甲状旁腺功能亢进患者并发肾结石,既可引起骨质疏松,又增加了血钙、尿钙水平,此时不能补钙。还有一种结石病发生在肠对钙的吸收能力特别高,而肾对钙的保留能力又很低下的人群中,其血钙正常但尿钙量高,这一人群同样不能补钙。
尿中草酸量高的肾结石患者需要补钙。草酸是仅次于钙的肾结石组成成分。正常人每日排出尿酸量为15~30 mg,高草酸尿时,每天排出量可达150~300 mg。摄入大量的绿叶蔬菜及某些中草药,小肠切除或旁路手术后、慢性胰胆疾病、维生素B缺乏、维生素C摄入过多等都可成为导致高草酸尿的原因,此时补钙,可在肠道内与草酸结合成不溶性草酸钙,阻止草酸吸收入体。
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高尿酸尿、高胱氨酸尿所致的结石与钙无关,如果合并骨质疏松症时,应按防治要求给予补钙;但合并高尿钙时,则不能补充钙和维生素D类。
不论何种结石,不论是否已服用钙剂和维生素D类制剂,都要保证充分的饮水和保持充足的尿量(最好达到2000~3000 ml/d以上),并防止尿中形成结晶;其次要针对结石的原发病进行治疗。
4. 合并用药的注意事项: ①噻嗪类利尿剂可使肾脏钙的重吸收增加,罗盖全与其联用时可增加高钙血症的危险,应注意监测血钙;②高血钙对应用洋地黄类药物的患者来说易诱发心律失常,临床上需要罗盖全与洋地黄类药物联合应用时,应调整两种药物的服药时间,并注意监测血钙;③巴比妥类或抗惊厥类药作为肝脏酶的诱导剂,可加速罗盖全在肝脏的代谢,因此同时应用时,可能需要增加罗盖全的使用剂量。
综上所述,小剂量罗盖全0.25~0.5 μg/d用于防治骨质疏松症通常是安全的。当剂量超过0.5 μg/d时可能会发生高尿钙症和高钙血症。长期使用或超剂量使用建议定期检测血钙及尿钙。
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参考文献:
1. J Clin Endocrinol Metab.1992,75:776.
2. N Engl J Med 1992,326(6):357.
3. Osteoporos Int 2000,11:486.
4. Br J Dermatol 1996,134,1070.
5. Urol Int 1991,47:255.
6. Ann Intern Med 1997,126:497., 百拇医药