ANCA相关性血管炎的治疗
ANCA相关血管炎治疗现状:
部分患者缓解,部分患者表现为抵抗,此外,仍有较高比例的患者缓解后复发。
ANCA相关血管炎理想治疗目标:
更快起效以消除免疫反应造成的损害;更恰当的治疗和更长久的甚至是永久缓解;更低的治疗抵抗率;更有效地防止复发;更少的药物毒副作用等。
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关系统性血管炎 (AASV)是成人最常见的原发性小血管炎,主要指韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎和坏死性新月体性肾炎。该病多累及肺、肾,且病情进展迅速,甚至危及生命。如能及时诊治,可控制病情进展,甚至逆转病情。因此,及时与合理的治疗是改善患者预后的关键。
目前对ANCA相关血管炎的治疗尚无十分严格的标准化治疗方案。第39届ASN年会上,美国北卡罗来纳州Patrick博士结合10余年来的部分前瞻性、多中心、临床随机对照研究结果,对ANCA相关血管炎治疗进展作了精彩演讲。
, 百拇医药
ANCA相关血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗。
诱导缓解期治疗
自20世纪80年代以来,肾上腺皮质激素联合环磷酰胺已成为治疗ANCA相关血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法,能够使90%以上的患者临床显著缓解,其中完全缓解率约为75%。
激素加环磷酰胺治疗改变了AASV的自然病程,大大提高了患者的 生存率,但该方案存在较大的毒性反应及较高的与治疗相关疾病(如骨髓抑制,性腺抑制及出血性膀胱炎等)的发病率和病死率。为达到理想的治疗目标,多年来,研究者们一直致力于AASV优化治疗方案的研究。在诱导缓解治疗过程中更快起效,以消除免疫反应造成的损害。
2000年,Jayne等使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗了34例传统免疫抑制剂治疗仍持续活跃的AASV,结果显示,ATG治疗起效更快。但3个月后,ATG组与安慰剂对照组在疾病活动和复发方面却无显著差异。
, 百拇医药
环磷酰胺毒副作用较大,为减少药物毒副作用,研究者进行了NORAM替代方法研究。该研究目的是评价激素联合甲氨蝶呤在轻症AASV诱导缓解治疗中的作用。试验组和对照组分别接受激素+甲氨蝶呤或激素+环磷酰胺治疗,随访18个月,结果显示,两种方案的诱导缓解率相似(甲氨蝶呤组为83%,环磷酰胺组为84%),但甲氨蝶呤组复发率高。
霉酚酸酯(MMF)在AASV的诱导缓解及维持治疗中具有重要意义。本次会议报告了2006年Koukoulaki等发表的MMF诱导血管炎治疗的研究。结果证实,MMF可使50%的复发患者达到缓解,同时肾上腺皮质激素的用量也明显减少。
但长期随访发现,MMF治疗时复发率仍较高,可能与这部分患者使用MMF剂量偏小有关。对于表现为治疗抵抗的患者,女性、P/MPO-ANCA阳性、血肌酐水平、肾脏活检发现慢性化、疾病活跃及血管硬化等因素提示可能出现治疗抵抗。对于此类患者,可考虑尝试用一些新的治疗措施,如直接针对细胞因子、淋巴细胞、黏附分子的治疗。抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)包括依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)以及阿仑单抗(alemtuzumab)等是目前研究较多的一种新型治疗手段。
, http://www.100md.com
维持治疗
目前较常用的维持缓解治疗是小剂量肾上腺皮质激素联合静脉环磷酰胺(如每2~3个月1次)疗法,可维持1.5~2.0年。该疗法可以维持临床缓解,预防复发。但少数患者环磷酰胺疗效差、而内脏损害严重的患者往往需要更长期的维持缓解治疗。考虑到长期应用环磷酰胺的副作用,目前正寻找环磷酰胺以外的药物用于维持治疗。
欧洲血管炎研究小组进行的CYCAZAREM研究正是基于此种尝试。该研究为高质量的随机对照试验,随访期为18个月。研究显示,应用硫唑嘌呤可以替代环磷酰胺用于系统性小血管炎的维持缓解治疗,两组患者复发率无显著差异。当患者进入维持缓解期后,甲氨蝶呤用于维持治疗也是有效的。
但也有临床研究认为,甲氨蝶呤用于维持缓解治疗的复发率很高。有资料显示,MMF替代硫唑嘌呤维持治疗具有复发率低和副作用较小的优点。有关来氟米特治疗ANCA相关性血管炎的疗效和长期安全性,目前还缺乏随机对照研究资料。
, 百拇医药
2005年发表的依那西普在维持治疗中的作用,为维持治疗方案提供了新的思路。该研究为随机对照研究,评价依那西普对180例韦格纳肉芽肿病患者维持治疗的效果。但结果显示,在持续缓解率、维持低疾病活动度方面均无额外的益处,且两组复发率均高,因此结果并不乐观。
复发的治疗
目前报告的疾病复发率因为研究人群不同,对复发的定义也显示出较大差异。目前对该病复发的危险因素还没有达成一致。但有些临床特征和血清学表现与该病的复发相关,主要包括:PR3-ANCA阳性、肺受累、上呼吸道受累等。关于维持更长时间的治疗能否减少复发尚无有力的证据。现阶段的资料认为依那西普对减少复发没有作用。最新的研究资料认为甲氨蝶呤对本病的减少复发也没有作用。由于对减少复发的研究在设计上存在一些问题,故暂时尚无其他新药物作用更好的数据提供。因此,大会讨论认为今后的研究应该纳入足够的具有复发危险的患者,有充分的观察时间,要设立对照组。
AASV治疗现有的证据提示,肾上腺皮质激素联合环磷酰胺对大多数AASV患者有效;一旦缓解,更长时间使用环磷酰胺并无必要;使用硫唑嘌呤替代环磷酰胺值得尝试。关于利妥昔单抗(rituximab)、MMF和来氟米特的作用还需进一步研究。对治疗表现为抵抗的患者,可考虑尝试新型免疫抑制剂治疗。, http://www.100md.com
部分患者缓解,部分患者表现为抵抗,此外,仍有较高比例的患者缓解后复发。
ANCA相关血管炎理想治疗目标:
更快起效以消除免疫反应造成的损害;更恰当的治疗和更长久的甚至是永久缓解;更低的治疗抵抗率;更有效地防止复发;更少的药物毒副作用等。
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关系统性血管炎 (AASV)是成人最常见的原发性小血管炎,主要指韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎和坏死性新月体性肾炎。该病多累及肺、肾,且病情进展迅速,甚至危及生命。如能及时诊治,可控制病情进展,甚至逆转病情。因此,及时与合理的治疗是改善患者预后的关键。
目前对ANCA相关血管炎的治疗尚无十分严格的标准化治疗方案。第39届ASN年会上,美国北卡罗来纳州Patrick博士结合10余年来的部分前瞻性、多中心、临床随机对照研究结果,对ANCA相关血管炎治疗进展作了精彩演讲。
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ANCA相关血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗。
诱导缓解期治疗
自20世纪80年代以来,肾上腺皮质激素联合环磷酰胺已成为治疗ANCA相关血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法,能够使90%以上的患者临床显著缓解,其中完全缓解率约为75%。
激素加环磷酰胺治疗改变了AASV的自然病程,大大提高了患者的 生存率,但该方案存在较大的毒性反应及较高的与治疗相关疾病(如骨髓抑制,性腺抑制及出血性膀胱炎等)的发病率和病死率。为达到理想的治疗目标,多年来,研究者们一直致力于AASV优化治疗方案的研究。在诱导缓解治疗过程中更快起效,以消除免疫反应造成的损害。
2000年,Jayne等使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗了34例传统免疫抑制剂治疗仍持续活跃的AASV,结果显示,ATG治疗起效更快。但3个月后,ATG组与安慰剂对照组在疾病活动和复发方面却无显著差异。
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环磷酰胺毒副作用较大,为减少药物毒副作用,研究者进行了NORAM替代方法研究。该研究目的是评价激素联合甲氨蝶呤在轻症AASV诱导缓解治疗中的作用。试验组和对照组分别接受激素+甲氨蝶呤或激素+环磷酰胺治疗,随访18个月,结果显示,两种方案的诱导缓解率相似(甲氨蝶呤组为83%,环磷酰胺组为84%),但甲氨蝶呤组复发率高。
霉酚酸酯(MMF)在AASV的诱导缓解及维持治疗中具有重要意义。本次会议报告了2006年Koukoulaki等发表的MMF诱导血管炎治疗的研究。结果证实,MMF可使50%的复发患者达到缓解,同时肾上腺皮质激素的用量也明显减少。
但长期随访发现,MMF治疗时复发率仍较高,可能与这部分患者使用MMF剂量偏小有关。对于表现为治疗抵抗的患者,女性、P/MPO-ANCA阳性、血肌酐水平、肾脏活检发现慢性化、疾病活跃及血管硬化等因素提示可能出现治疗抵抗。对于此类患者,可考虑尝试用一些新的治疗措施,如直接针对细胞因子、淋巴细胞、黏附分子的治疗。抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)包括依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)以及阿仑单抗(alemtuzumab)等是目前研究较多的一种新型治疗手段。
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维持治疗
目前较常用的维持缓解治疗是小剂量肾上腺皮质激素联合静脉环磷酰胺(如每2~3个月1次)疗法,可维持1.5~2.0年。该疗法可以维持临床缓解,预防复发。但少数患者环磷酰胺疗效差、而内脏损害严重的患者往往需要更长期的维持缓解治疗。考虑到长期应用环磷酰胺的副作用,目前正寻找环磷酰胺以外的药物用于维持治疗。
欧洲血管炎研究小组进行的CYCAZAREM研究正是基于此种尝试。该研究为高质量的随机对照试验,随访期为18个月。研究显示,应用硫唑嘌呤可以替代环磷酰胺用于系统性小血管炎的维持缓解治疗,两组患者复发率无显著差异。当患者进入维持缓解期后,甲氨蝶呤用于维持治疗也是有效的。
但也有临床研究认为,甲氨蝶呤用于维持缓解治疗的复发率很高。有资料显示,MMF替代硫唑嘌呤维持治疗具有复发率低和副作用较小的优点。有关来氟米特治疗ANCA相关性血管炎的疗效和长期安全性,目前还缺乏随机对照研究资料。
, 百拇医药
2005年发表的依那西普在维持治疗中的作用,为维持治疗方案提供了新的思路。该研究为随机对照研究,评价依那西普对180例韦格纳肉芽肿病患者维持治疗的效果。但结果显示,在持续缓解率、维持低疾病活动度方面均无额外的益处,且两组复发率均高,因此结果并不乐观。
复发的治疗
目前报告的疾病复发率因为研究人群不同,对复发的定义也显示出较大差异。目前对该病复发的危险因素还没有达成一致。但有些临床特征和血清学表现与该病的复发相关,主要包括:PR3-ANCA阳性、肺受累、上呼吸道受累等。关于维持更长时间的治疗能否减少复发尚无有力的证据。现阶段的资料认为依那西普对减少复发没有作用。最新的研究资料认为甲氨蝶呤对本病的减少复发也没有作用。由于对减少复发的研究在设计上存在一些问题,故暂时尚无其他新药物作用更好的数据提供。因此,大会讨论认为今后的研究应该纳入足够的具有复发危险的患者,有充分的观察时间,要设立对照组。
AASV治疗现有的证据提示,肾上腺皮质激素联合环磷酰胺对大多数AASV患者有效;一旦缓解,更长时间使用环磷酰胺并无必要;使用硫唑嘌呤替代环磷酰胺值得尝试。关于利妥昔单抗(rituximab)、MMF和来氟米特的作用还需进一步研究。对治疗表现为抵抗的患者,可考虑尝试新型免疫抑制剂治疗。, http://www.100md.com