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编号:11362738
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4的研究进展
http://www.100md.com 2007年2月5日 中国论文网
     【摘要】 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4 (PAK4)是生物学界最新发现的一类蛋白因子,它在细胞信号转导过程中起很重要的作用,因而,PAK4在肿瘤的发生,发展过程中是一个特殊的预警分子。本文针对PAK4的主要生物学特性做一描述,以探索其在癌症早期诊断,早期治疗,抗癌抑癌等方面的作用。

    【关键词】 PAK4 细胞信号转导 肿瘤治疗

    1 PAKs家族概述

    Pak(p21-activated protein kinases,Paks)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是Rho家族中GTP酶的重要效应物,它在细胞形态学和动力学以及细胞转化的调控方面起到了很重要的作用。当前,约有28种人类STE20激酶被分为10个亚族,这种划分是基于它们的调节区和催化区在系统发生及结构上的不同而进行的。人类的六种Paks激酶也已被区分为两个亚系。第一个亚系包括Pak1(Pakα)、Pak2(Pakγ)、Pak3(Pakβ),它们的催化区中有80%-90%的序列同源性。近来才发现的第二亚系中含有Pak4、Pak5和Pak6,它们也彼此关系密切,但和第一亚系中的Pak1、Pak2和Pak3催化区序列同源性只有40%-50%。所有的Paks成员具有一个p21结合区域(PBD),它可以与Rho家族中的GTP酶结合。GTPases和PBD相互作用可使Paks的内在激酶活性脱抑制,从而导致活性环的自身磷酸化和全酶的激活。
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    Pak1-3的脯氨酸富集区是与Pak相互作用交换子PIX/Cool SH3作用的主要位点。除了PIX外,Paks还可以与Nck受体结合并且可以直接恢复为生长因子受体。由此看来,虽然Pak4-6没有明显的PIX/Cool结合基序,但两个Pak亚系在它们调节与催化区域的组成和结构方面具有很好的一致性。Paks作为GTPases的效应物,通过对肌动蛋白细胞构架的调节,在细胞形态学和动力学的调控上起到了重要的作用。

    Paks的两个亚群均可以促使细胞中肌动蛋白的重新形成。例如:Pak1能诱导片状伪足的形成,还可以定位在成纤维细胞的膜皱褶上;Pak4被证明在内皮细胞上由Cdc42诱导的丝状伪足扩展方面有重要的作用;而Pak5可以导致轴突的延伸。Paks还可以对细胞进行调控,激活的Pak1,Pak2和Pak4的表达可以促进细胞变圆。

    为了探讨Pak4在肿瘤遗传学方面的功用,国外学者分析了其在几种瘤细胞系中的表达情况。结果表明:Pak4经常在来源于人体的多种组织器官的肿瘤细胞系中呈现过表达,且丝氨酸位点(Ser-474)很可能是Pak4酶活性区域中的自身磷酸化位点,丝氨酸到谷氨酸位点的突变体(S474E)促使其获得了酶活性。PAK4和Cdc42在高尔基体膜中同时表达,我们可利用针对Ser-474位点的磷酸化特异性抗体来探查有活性Pak4的存在。进而,Pak4突变体(S474E)可导致NIH3T3细胞的不依赖贴壁生长。另一方面,无活性的PAK4(K350A,K351A)可以通过活性Ras来有效地阻止HCT116癌细胞克隆的转化和抑制其不依赖贴壁生长。综上所述:Pak4对细胞癌化和Ras驱动的瘤细胞不依赖性贴壁生长具有极其重要的影响。
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    越来越多的事实表明:Pak激酶在细胞癌化,Ras促使的不依赖贴壁细胞生长和细胞存活的调控方面具有很重要的影响。例如:无活性的Pak等位基因会抑制Rat1和施瓦尔贝核细胞的Ras转化。同样地,Pak2的功能缺失性等位基因也会干扰Ras介导的细胞周期。最新的一些研究也提供了关于Pak1在人类乳腺癌上皮细胞的不依赖贴壁细胞生长和侵袭力方面的重要证据。另外,Pak1还可以调节BAD的活性。Pak4也可以保护细胞免受外因导致的细胞凋亡,促进细胞粘附以及调节啮齿动物成纤维细胞的不依赖贴壁生长。

    2 PAK4的生化结构

    人源PAK4位于第19号染色体上,其转录结构大小约为53.59kb。PAK4基因上共有10个外显子,均位于正链上,中间由9个内含子所间隔。最大的外显子长979kb,最小的长73kb;内含子最长的为42310kb,最小的为139kb。

    3 PAK4的生物学特性
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    4 结语

    Pak4是生物学界新近发现的一种细胞信号转导领域中的重要因子,对其结构及生物学特性方面的研究正在积极地开展。我们探讨Pak4及Paks家族其它成员的特性,对分析关于肿瘤遗传学、细胞癌变、细胞凋亡等一些重要的细胞生物学现象,具有重要的意义,也为癌症等某些疑难病症提供了新的科学依据。

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