肺癌靶向治疗前景
转移性非小细胞肺癌(NSCLC)是高致死性疾病,患者获得长期生存的机会很小。5项已经完成的随机研究(ECOG 1594、SWOG 9509、TAX 326、Scagliotti等和Van Meerbeck等)共纳入3700例患者,结果表明以铂类为基础的第三代两药联合化疗对转移性NSCLC有明显疗效,已成为标准治疗方案,但化疗的毒性限制了其对患者的生存益处。未来肺癌治疗的发展方向在于分子靶向治疗。
上皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂
EGFR是一种细胞上普遍表达的跨膜糖蛋白,是酪氨酸激酶生长因子受体家族中的一员。70%的肿瘤表达EGFR,但仅有一小部分过度表达。NSCLC中EGFR表达率为40%~80%。EGFR与配体结合后,依赖于酪氨酸激酶的EGFR膜内部分被激活,从而触发细胞内调节细胞生长的机制。EGFR的下游信号网络极为广泛、复杂,其关键通路影响细胞增殖、存活、凋亡和血管生成。目前有2种阻断EGFR功能的方法,一种是应用小分子抑制激活EGFR的酪氨酸激酶活性,另一种是采用抗EGFR的单克隆抗体。
, 百拇医药
吉非替尼和埃罗替尼是小分子EGFR拮抗剂,这两种药物分子结构相似,都能阻断细胞增殖信号传导通路,抑制细胞生长。已经在选择的NSCLC患者中观察到这两种药物带来的高缓解率和生存期延长。中国大陆及台湾、马来西亚、韩国和日本学者共31个已发表的报告证实,吉非替尼二线治疗的缓解率达20%,而疾病控制率波动于30%~70%。肿瘤缓解和非吸烟、女性、腺癌显著相关,而存在这些临床特征者EGFR突变率高。
EGFR酪氨酸激酶区域18~21外显子突变与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)高缓解率相关。肿瘤缓解率在EGFR突变者大约为80%,而在野生型EGFR者大概为10%~20%。最常见的突变是19外显子缺失(44%)和21外显子点突变。大概5%是20外显子插入,但其对EGFR-TKI的反应机制未明。
EGFR-TKI的毒性小,可成为部分选择性NSCLC患者一线治疗方案。韩国的一项Ⅱ期研究表明,在主要是非吸烟的女性肺腺癌高选择性患者中,采用吉非替尼一线治疗的缓解率达到69%。最近台湾一项研究表明,在没有接受过化疗的196例患者中,体能状态(PS)0~2分的患者采用吉非替尼治疗的缓解率为52%,而PS3~4分的76例患者缓解率为28%;中位生存期分别为11.1和2.4个月;PS很差女性患者的中位生存期仍达到9.1个月。
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抗EGFR的单克隆抗体中,西妥昔单抗的单药缓解率是4.5%,目前介绍EGFR突变和缓解率之间关系的数据很少。还有一些应用抗EGFR单克隆抗体治疗NSCLC的临床研究正在进行中,但仅限于研究,还没开始应用于临床。
抗血管生成药物
血管内皮生长因子(VEGF)是肺癌抗血管生成治疗的首要靶点。VEGF是促进血管生成的关键生长因子,VEGF与内皮细胞上受体结合后,触发酪氨酸激酶激活,从而引起一连串的血管生成信号传导。在许多肿瘤细胞株中抑制VEGF可抑制肿瘤细胞生长。
贝伐单抗是抗VEGF配体的重组单克隆抗体。临床前研究已经证实,该药有抑制肿瘤及与细胞毒治疗的协同作用。临床上,贝伐单抗单药治疗缩小肿瘤的作用有限,与化疗联合应用则可以改善化疗疗效。一项大型临床研究比较贝伐单抗联合化疗与单用化疗在NSCLC中的疗效。结果发现,与单用化疗组相比,联合治疗组肿瘤缓解率较高,生存期延长。
贝伐单抗相关的一些显著毒性值得注意。大概10%的患者出现中度到重度血压升高,需要药物治疗。出血和肠穿孔是另外2种主要并发症,存在活动性出血患者不宜应用该药。
进一步研究集中于VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。多靶点酪氨酸激酶抑制剂例如Sunitinib可抑制VEGF受体、PDGFR、c-KIT和FLT3。在晚期NSCLC患者的早期临床试验中,该药的肿瘤缓解率达到11%。, 百拇医药
上皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂
EGFR是一种细胞上普遍表达的跨膜糖蛋白,是酪氨酸激酶生长因子受体家族中的一员。70%的肿瘤表达EGFR,但仅有一小部分过度表达。NSCLC中EGFR表达率为40%~80%。EGFR与配体结合后,依赖于酪氨酸激酶的EGFR膜内部分被激活,从而触发细胞内调节细胞生长的机制。EGFR的下游信号网络极为广泛、复杂,其关键通路影响细胞增殖、存活、凋亡和血管生成。目前有2种阻断EGFR功能的方法,一种是应用小分子抑制激活EGFR的酪氨酸激酶活性,另一种是采用抗EGFR的单克隆抗体。
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吉非替尼和埃罗替尼是小分子EGFR拮抗剂,这两种药物分子结构相似,都能阻断细胞增殖信号传导通路,抑制细胞生长。已经在选择的NSCLC患者中观察到这两种药物带来的高缓解率和生存期延长。中国大陆及台湾、马来西亚、韩国和日本学者共31个已发表的报告证实,吉非替尼二线治疗的缓解率达20%,而疾病控制率波动于30%~70%。肿瘤缓解和非吸烟、女性、腺癌显著相关,而存在这些临床特征者EGFR突变率高。
EGFR酪氨酸激酶区域18~21外显子突变与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)高缓解率相关。肿瘤缓解率在EGFR突变者大约为80%,而在野生型EGFR者大概为10%~20%。最常见的突变是19外显子缺失(44%)和21外显子点突变。大概5%是20外显子插入,但其对EGFR-TKI的反应机制未明。
EGFR-TKI的毒性小,可成为部分选择性NSCLC患者一线治疗方案。韩国的一项Ⅱ期研究表明,在主要是非吸烟的女性肺腺癌高选择性患者中,采用吉非替尼一线治疗的缓解率达到69%。最近台湾一项研究表明,在没有接受过化疗的196例患者中,体能状态(PS)0~2分的患者采用吉非替尼治疗的缓解率为52%,而PS3~4分的76例患者缓解率为28%;中位生存期分别为11.1和2.4个月;PS很差女性患者的中位生存期仍达到9.1个月。
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抗EGFR的单克隆抗体中,西妥昔单抗的单药缓解率是4.5%,目前介绍EGFR突变和缓解率之间关系的数据很少。还有一些应用抗EGFR单克隆抗体治疗NSCLC的临床研究正在进行中,但仅限于研究,还没开始应用于临床。
抗血管生成药物
血管内皮生长因子(VEGF)是肺癌抗血管生成治疗的首要靶点。VEGF是促进血管生成的关键生长因子,VEGF与内皮细胞上受体结合后,触发酪氨酸激酶激活,从而引起一连串的血管生成信号传导。在许多肿瘤细胞株中抑制VEGF可抑制肿瘤细胞生长。
贝伐单抗是抗VEGF配体的重组单克隆抗体。临床前研究已经证实,该药有抑制肿瘤及与细胞毒治疗的协同作用。临床上,贝伐单抗单药治疗缩小肿瘤的作用有限,与化疗联合应用则可以改善化疗疗效。一项大型临床研究比较贝伐单抗联合化疗与单用化疗在NSCLC中的疗效。结果发现,与单用化疗组相比,联合治疗组肿瘤缓解率较高,生存期延长。
贝伐单抗相关的一些显著毒性值得注意。大概10%的患者出现中度到重度血压升高,需要药物治疗。出血和肠穿孔是另外2种主要并发症,存在活动性出血患者不宜应用该药。
进一步研究集中于VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。多靶点酪氨酸激酶抑制剂例如Sunitinib可抑制VEGF受体、PDGFR、c-KIT和FLT3。在晚期NSCLC患者的早期临床试验中,该药的肿瘤缓解率达到11%。, 百拇医药