免疫营养及其临床应用(上)
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近四十年来,肠外营养(PN)和肠内营养(EN)支持的重要性已逐渐被临床医师认识并广泛应用,但仍存在一些需进一步研究的问题。例如,对手术、创伤和危重病患者,临床给予积极的营养支持可能无法改善其预后。深入研究发现,重症患者的免疫功能紊乱,是导致其发生感染甚至死亡的重要原因,而常规的营养支持并不能使重症患者的免疫功能恢复。上世纪90年代以来,一系列相关研究表明,某些营养物质具有免疫药理作用,添加这些特定营养素,如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、ω-3脂肪酸(或鱼油)、核苷和核苷酸等,不仅能防治营养缺乏,而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能,维持正常、适度的免疫反应,调控细胞因子的产生和释放,减轻有害或过度的炎症反应,维持肠屏障功能等。因此,对重症患者的免疫和营养状况、ICU住院时间及预后等均产生显著影响。这一新概念被称之为营养药理学(nutritional pharmacology)或免疫营养(immunonutrition)。营养支持可以改变疾病的治疗效果,不仅仅是由于纠正和预防了治疗对象的营养不足,更重要的可能是通过其中特异营养素的药理学作用达到治疗目的。免疫营养开始在临床营养支持中得到应用。
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谷氨酰胺(Gln )的免疫调节功能
机制
Gln是蛋白质代谢的重要调节因子,是机体在应激状态下的条件必需氨基酸。临床研究表明,创伤、烧伤、脓毒血症、大手术等应激状态下,Gln可被不同免疫组织利用。创伤和脓毒症时,淋巴细胞、巨噬细胞等对Gln的应用增加,致使机体对其需要量明显增加。另一方面,此时机体易出现免疫功能抑制,伴随着肌肉和血浆Gln浓度的显著下降。体内快速增殖的细胞对Gln具有很高的摄取率,如肠黏膜细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。当血和组织中Gln浓度下降时,组织细胞不能发挥正常的功能,免疫细胞对此更为敏感。巨噬细胞的免疫功能,包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原提呈功能等均依赖Gln。Gln还能促进肠黏膜细胞增殖并维持肠屏障功能,刺激生长激素的合成,通过IL-2同源受体直接或间接地上调免疫功能,支持谷胱甘肽的合成,通过维持抗氧化系统而参与机体的免疫保护作用等。因此,单纯改善机体氮平衡而未能维持血浆谷氨酰胺浓度可能对机体无益,甚至会损害免疫系统。
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作用
研究显示,危重患者应激状态下接受Gln强化的EN,可改善全身炎症反应综合征(SIRS)的程度及预后。Gln强化的PN还可改善肠黏膜屏障通透性,并可以使外科重症患者6个月生存率提高。但也有学者认为,Gln可增强中性粒细胞功能活性,在重症脓毒症等炎症之临床峰期应用反可产生有害作用。
精氨酸( Arg )的免疫调节功能
机制
在手术、创伤、感染等疾病状态下, Arg内源性合成受限,成为机体的条件必需氨基酸。Arg可有效地促进细胞免疫功能,导致胸腺增大和细胞计数增多。手术、肿瘤患者接受Arg后,可刺激T淋巴细胞的增殖,也可增加辅助性T细胞(CD4+)、成熟T细胞(CD3+)计数,以及提高辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值(CD4+/CD8+),还可以增强巨噬细胞的吞噬功能和自然杀伤(NK)细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用。Niijima等发现,Arg可刺激胸腺对T细胞的释放,也促进脾脏NK细胞的活性。Braga等的研究显示,Arg还可提高T淋巴细胞为中介的免疫防御和免疫调节作用。Arg免疫调节作用的另一机制是对一氧化氮(NO)的免疫调控。Arg是合成NO的唯一底物,NO能够抑制抗体应答反应、抑制肥大细胞反应性、促进NK细胞活性、激活外周血中的单核细胞、调节T淋巴细胞和巨噬细胞分泌细胞因子、介导巨噬细胞的凋亡。Arg-NO途径被认为是机体杀死细胞内微生物的主要机制,也是巨噬细胞对靶细胞毒性的主要机制。此外,Arg还对多种内分泌腺有促分泌作用,从而间接发挥免疫调节作用。
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作用
研究显示,含Arg的营养支持可以增加机体内氮潴留、促进肌肉内蛋白质的合成、调节蛋白质的更新,有助于改善机体氮平衡、提高机体免疫功能以及增加患者伤口的愈合率。Efron等提出,Arg对机体免疫调节机制会给病人带来积极的影响,因此可将Arg强化营养液用于危重患者。Braga等研究发现,含Arg的肠内营养对大型腹部手术患者的营养状况和免疫功能的恢复,以及免疫防御和免疫调节机制的正常运行发挥了重要作用。但应注意的是,Arg等物质对免疫应答有较强烈的促进作用,应用不当可能会引起不良后果。Bertolini等报告,含有Arg、ω-3脂肪酸、维生素E、β-胡萝卜素和硒的肠内营养,与中心静脉营养相比,可增加重症脓毒症的病死率。Stechmiller等的荟萃分析也显示,含Arg的肠内免疫营养可使重症脓毒症的病死率上升。可能是因为过高的Arg摄入导致了NO产生过度,生长激素分泌增加,改变了机体炎性反应及代谢过程。
ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFA)的免疫调节功能
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机制
外源性补充ω-3 PUFA (例如EPA、DHA等 )可竞争性抑制由ω-6 PUFA产生的花生四烯酸(AA)的代谢产物(PGE2、LTB4、TXA2等),能置换细胞膜磷脂中的AA, 竞争环氧合酶和脂氧合酶从而减少来源于AA 的炎性介质, 减轻炎症反应。ω-3 PUFA也可通过改变细胞膜磷脂构成来影响细胞膜流动性,改变膜上相关信号分子、酶和受体的功能,从而改变信号转导过程。另外, ω-3 PUFA可影响酶或细胞因子的基因表达、抑制促炎症因子产生、调节黏附分子的表达,从而调节免疫功能, 这种机制可不依赖类二十烷酸物质的产生。
作用
人体自身不能合成ω-3和ω-6脂肪酸,所以它们是临床营养中的必需成分。传统临床营养配方中,大豆油和菜籽油是不饱和脂肪酸(PUFA) 的主要来源,其成分为ω-6 PUFA,多以α-亚油酸的形式存在。EPA和DHA(均为ω-3 PUFA)固然均可由亚麻酸诱导,但因其酶活性不高,故一般采用直接添加的方式给予,目前开发的制剂便是采用添加鱼油等方法。鱼油中富含的EPA和DHA可抑制炎症和调节免疫。鱼油减少了前列腺素(如PGE2)和白三烯(如LTB4)的产生,从而降低血小板聚集、减缓血液凝固、减少平滑肌收缩和白细胞趋化,调节炎性细胞因子产生进而调节免疫功能。另外,近年来的研究还发现,EPA和DHA有抑制肿瘤的作用。
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其他具有免疫调节功能的营养素
核苷酸对淋巴细胞的正常成熟极其重要,缺乏核苷酸会出现显著的免疫抑制。补充核苷酸可降低细菌移位的发生率。因此,核苷和核苷酸是重要的生物反应调节物。此外,短链脂肪酸能够保护小肠和结肠黏膜的结构,维护肠黏膜屏障。牛磺酸可抑制自由基诱导的细胞毒性,维持免疫细胞的杀菌活性,保持宿主的细胞免疫功能。维生素具有抗氧化作用。
对免疫营养的循证医学评价
Heys等人对11项前瞻性随机对照研究进行荟萃分析,共纳入了1009例危重患者或癌症患者,发现应用免疫增强型肠内营养(IED)可显著降低感染性并发症发生率(RR=0.47),平均缩短住院时间2.5天。IED组死亡率稍高,但无统计学差异。
Beanle等人总结了12项前瞻性随机对照研究,共1482例危重患者接受IED,结果表明,IED对死亡率无影响,但可明显降低感染性并发症发生率 (RR=0.60,P=0.005),显著缩短机械通气时间(P=0.04)和住院时间(P=0.002)。值得注意的是,该项研究在干预前、后分别进行评价,结果在检测前、后均一致,提示IED在危重患者中确有疗效。
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江华等人对17项研究免疫肠内营养对外科术后和危重患者预后影响的随机对照试验进行荟萃分析,共纳入了2090例患者。结果表明,与标准肠内营养相比,使用免疫肠内营养的患者感染率较低(OR=0.51,P=0.00001),住院时间缩短,住院费用也有下降趋势。敏感性分析表明,在危重患者中,免疫肠内营养组患者死亡率有升高趋势(OR=1.94,P=0.03)。该结果提示,对外科术后患者应用免疫肠内营养制剂可改善其临床转归,但对危重患者应慎重使用。
Heyland等分析了22项应用IED制剂的随机对照研究,共纳入了2419例患者,包括择期手术患者、危重患者、多发性创伤及烧伤患者。结果显示,IED 可降低感染性并发症发生率(RR=0.66,P<0.001),缩短住院时间(P<0.00001), 但对危重患者的死亡率无明显影响 (RR=1.10,P=0.54) 。
Sacks等收集了2001-2003年发表的有关IED的临床研究报道,发现择期手术患者术前接受IED可改善预后,但术后应用并无益处。危重患者接受IED可降低感染性并发症的发生率。
(未完待续), 百拇医药