肥胖相关基因的多态性与肥胖的关系
【关键词】 肥胖症;基因;能量代谢
人类肥胖是遗传、环境和饮食等因素综合作用的结果。遗传性肥胖主要是多基因协同作用的结果。对人群进行基因多态性筛选，发现肥胖的易感基因已成为当前肥胖研究的热点。目前己发现的与肥胖相关的易感基因从功能上主要分为3类:影响能量摄入的基因、影响能量消耗的基因、影响脂肪细胞储存脂肪的基因等。
1 影响能量摄入的基因
1.1 肥胖基因(Ob基因)及其产物瘦素(Leptin) 1994年，张一影等 [1] 首次从C57BL/6J ob/ob品系先天性肥胖小鼠第6号染色体中克隆到肥胖基因。人肥胖基因位于7q31.3，长约20k6，由3个外显子和2个内含子组成，存在(TG)6CATATTT(GT)19的双核苷酸重复序列。
肥胖基因编码的蛋白质类激素被命名为瘦素(leptin)，由167个氨基酸组成，相对分子质量为16kDa。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体(瘦素受体)结合才能发挥其生物学作用。大脑内有多个瘦素作用区，下丘脑是最为关键的一个。瘦素的中枢作用是通过其对下丘脑神经肽通路的影响而实现。生理状态下，血leptin通过转运系统转运越过血脑屏障，再作用于下丘脑，使下丘脑神经肽Y(NPY)分泌减少，从而使动物食欲下降及能量消耗增加，导致体重下降。瘦素作用于黑色素促皮质素受体4(M4R)，使摄食减少，耗能增加及交感神经功能加强，以消耗脂肪的容量。
Considine RV等 [2] 用构象敏感性凝胶电泳法，Maffei M等 [3] 用SSCP(单链构型多态性)的方法，发现众多肥胖患者的蛋白编码区域并无序列多态性的改变，提示ob基因编码区的基因多态性不是肥胖的主要原因。而Mammes等 [4] 对法国人的基因进行研究发现，G-2548A与肥胖女性低能量进食后BMI的变化相关，并发现该基因的变异导致了瘦素水平和代谢率的改变，但对肥胖的发病并不起重要的作用，可能对由于营养环境的改变而引起的体重变化起调节作用。Oksanen等 [5] 在芬兰人的启动子区，用单链构象多态性分析(SSCP)和限制性内切酶酶切片段长度多态性分析(RFLP)均检测到了C-188A突变，但初期实验并未发现该位点的多态性与肥胖相关，仍需进一步证实。近几年，更多的多态性位点被发现，关联研究也随之增加，但结论不一。
1.2 瘦素受体(ob-R)基因 Tartaglia等首先发现存在于小鼠脉络丛内的瘦素受体(ob-R)基因，是瘦素的高亲和力受体，定位在含有db基因的第4号染色体上。人类Leptin受体基因位于lp31，由20个外显子和19个内含子组成，它主要在下丘脑中表达。
目前，人类ob-R基因的一些多态性位点陆续被发现，主要定位在外显子2(Lys109Arg)、外显子4(Lys204Arg和Gln223Arg)和外显子12(Lys656Asn)，密码子109，223，656的突变比较常见。Yiannakouris等 [6] 选择了118名脂肪百分比为肥胖者作为研究对象，检测了这3种多态，并同时测定患者的体重指数(BMI)、血清瘦素浓度及每日摄入的脂肪量、能量等指标，结果发现，Lysl09Arg的多态性与肥胖症的发生及患者的体脂分布相关，而另外2种多态与此无关;Van Rossum等 [7] 也发现，年轻的荷兰成人瘦素受体有Lys109Arg，Gln223Arg及Lys656Asn变异，其中Lys109Arg或Gln223Arg的多态性引起瘦素的水平升高，即瘦素抵抗;而在白种人中相对高水平的瘦素可能导致体重增加。Heo等 [8] 选择3263名不同国家、不同种族的研究对象，研究上述3种多态与BMI及腰围之间的关系，却得出了相反的结论。他们认为，虽然基因序列中单核苷酸会引起基因产物的变化，但这种变化只在特定人群中才有意义，而在大范围人群中则与肥胖症的发生无统计学上的关联。
1.3 神经肽Y 神经肽Y是由36个氨基酸组成的神经递质，具有刺激食物摄入、增加能量消耗和提高胰岛素水平的作用，受瘦素负性调节，在下丘脑调节食物摄入与能量平衡中起着关键作用。NPY还能提高脂肪组织中脂蛋白脂酶和乙酰辅酶A羧化酶活性，从而刺激脂肪生成。
Itokawa等 [9] 在神经肽Y基因启动子区发现了9个位点的多态性，只有C-485T碱基突变才见神经肽Y基因转录明显减少。近年来，对Leu7Pro的多态性的研究较多。Mattevi等 [10] 发现NPY Leu7Pro的多态性与巴西妇女绝经前的BMI的降低有显著相关。PYY是NPY家族成员之一，是由胃肠道成纤维细胞分泌的一种氨基酸肽，主要调节食物的摄入。有研究发现，PYY-Y2R通路可能是调节体重和食物摄入的重要通路，Ma等 [11] 通过对83名极度肥胖的印第安Pima人的PYY和Y2R的基因测序发现了2个基因的单核苷酸多态性位点，通过对这些多态性位点的研究发现，PYY的多态性与肥胖不相关，而Y2R的多态性与肥胖呈显著相关。总之，NPY通过PPY-Y2R通路来影响印第安Pima男性的体重，但这一结论仍需在其他人群中验证。
1.4 阿片促黑色素皮质素原(POMC)基因 人POMC基因定位于2p23.3，人POMC含有267个氨基酸残基的蛋白质。POMC是ACTH、β-促脂素、γ-促脂素、α-MSH、β-MSH、γ-MSH及β-内啡呔等激素的前体，由瘦素刺激下丘脑神经元细胞合成，这些激素可通过MC3R和MC4R调节食物消耗及能量代谢。
Pankov等 [12] 对肥胖者POMC基因筛查发现有插入、错义突变及无声突变等不同类型的8个位点的多态性，有趣的是发现A7341G(Glu188Gly)多态性在对照组的频率比肥胖组高，提示可能具有抵抗肥胖的作用，其他多态性均有肥胖相关性。Krude等 [13] 研究发现，阿片促黑色素皮质素原的缺乏会导致肥胖，且对体重的调节存在剂量效应。POMC衍生肽主要表达在下丘脑，通过瘦素-黑皮质素通途来调节体重。POMC基因的突变导致POMC衍生肽(即MC4R和MC3R的配体)的缺乏而导致肥胖。Baker等 [14] 也发现，POMC基因的多态性与BMI和瘦素水平没有关联，但对调节脂肪分布在正常范围起重要的作用。提示POMC在调节能量代谢起重要的作用。目前仍有新的POMC的突变位点不断出现，他们与肥胖的关系仍有待进一步的研究。
1.5 黑色素受体4(MC4R)基因 人MC4R基因位于染色体18q22，仅一个外显子，编码332个氨基酸的蛋白质———促黑激素皮质素受体-4(MC4R)。MC4R是食物摄入和能量内环境稳定的重要调节因子，是中枢神经系统中参与调节肥胖症发生的重要因素，而MC4R基因突变后果的共性就是食欲极好，表现为暴饮暴食行为。目前，已有几十个MC4R突变位点被相继报道。蔡姝冰等 [15] 首次报道了中国人中MC4R基因突变———Phe261Ser突变，Phe261Ser突变发生在MC4R第6个跨膜结构域，MC4R第261位氨基酸的改变大大降低了MC4R与α-MSH的亲和力，而MC4R第5及第6跨膜区也是G蛋白结合及激活的必要结构域，作者结合国外文献对MC4R基因第6跨膜区突变的功能研究，推测该研究Phe261Ser突变携带者其MC4R功能可能存在缺陷，该突变对功能的影响将有待于进一步研究。此外，还见到3种变异:nt2124C→G、Leu59Leu和Ile103Val，发现MC4R基因突变可能是中国人肥胖病发生的一个原因。Dono-houe等 [16] 新发现MC4R基因第88至92位缺失突变与5岁前出现严重肥胖有关，该缺失突变的基因能够表达在细胞膜，但完全不能与其配体结合。MC4R基因位点突变较广泛，但哪些突变位点与肥胖的发生密切相关，尚待进一步研究。
2 影响能量消耗的基因
2.1 解偶联蛋白(UCPs)基因 人UCP家族(UCPs)目前已发现UCP1，UCP2，UCP3以及最近发现的UCP4、UCP5。UCP4和UCP5可能与神经退行性病变有关，而与肥胖关系不大。在氨基酸水平，UCP2和UCP1有55%同源，UCP3和UCP2有71%同源。UCP存在于线粒体内膜，消除线粒体内膜的质子电化学梯度，使线粒体呼吸作用中的氧化磷酸化解偶联，抑制ATP合成，使机体产生的化学能以能量形式散失，从而影响能量代谢率。
2.1.1 UCP1 UCP1定位于4号染色体(4q31)，包含6个外显子，主要分布在棕色脂肪组织。UCP1基因的A-3826G多态是1994年Oppert等 [17] 在对Quebec家系进行研究中首次发现的，Oh等 [18] 用Logistic回归分析发现，较高的低密度脂蛋白的危险因素GG基因型的OR值为4.115(P=0.03)，提示UCP1的GG基因型与韩国人的较高的低密度脂蛋白显著相关，说明UCP1A/G变异可能是肥胖韩国人具有较高的低密度脂蛋白的显著的危险因素。另外，Kim等 [19] 对韩国人的基因测序首次在UCP-1的5'端发现了A-1766G的多态性，该位点位于A-3826G多态性位点的下游2kb处，并发现该多态性与肥胖有相关，但并未发现与A-3826G多态性之间有关联。
2.1.2 UCP2 UCP2定位于人11号染色体(11q13)，UCP2包含8个外显子，广泛分布于各组织。
Kovacs等 [20] 对83名肥胖Pima印地安人基因测序发现了5个基因变异，即5'端上游-866G/A变异、外显子2G/A变异、外显子4C/T变异、3'端非翻译区的45bp和3bp的ins/del变异。Wang等 [21] 研究发现，3'端非翻译区45bp的ins/del变异与非糖尿病家族成员的BMI显著相关，并发现45bp的ins/del变异并不影响脂肪的mRNA水平，这一结果与以前的报道有所不同。VanRossum等 [22] 通过对荷兰成人的研究发现，UCP2基因Ala55Val和45bpIns/Del变异与体重的增加关系并不明显，仍需要进一步研究生活方式或者基因突变之间的交互作用或者基 因突变的生活方式之间的交互作用对体重的影响。另外，Schauble等 [23] 用PCR-RFLP方法分析277例极度肥胖儿童青少年及188例非肥胖者，结果发现UCP2-866G/A多态性等位基因频率和基因型分布在肥胖者和非肥胖者之间差异无统计学意义。根据这一试验结果，他们认为年轻人肥胖与UCP2表达无关。
2.1.3 UCP3 UCP3也定位于人11号染色体(11q13)，至少包含7个外显子，而UCP3主要表达在骨骼肌。
有专家对病理性肥胖者UCP3基因上游1kb突变筛选发现3个罕见突变和1个多态性，即外显子1的+5G-A，-155C-T，-439A插入以及-55C-T多态性。目前对-55C-T多态性研究较多。Alonson A等 [24] 对西班牙成人经过年龄性别及体力活动的调整后，发现UCP3基因-55C>T多态性(杂合子和纯合子合并在一起)个体发生肥胖的OR值为0.61(95%CI为0.37～1.00)。进一步研究发现这种关联仅发生在重体力活动者，而低体力活动者没有这种关联。因此推断在重体力活动者中，UCP3基因-55C>T多态性发生肥胖的危险性低。也有研究不支持这一结论，Berentzen T等 [25] 对丹麦高加索人研究发现，没有证据可以说明UCP3的-55C/T的变异与体力活动在改变BMI方面有相互作用。
2.2 β-肾上腺素能受体(ARs)
2.2.1 β 3 -肾上腺素能受体(β 3 -AR) β 3 -肾上腺素能受体(β 3 -AR)1984年由Arch等发现，1989年Emorine等克隆了人体的β 3 -AR。人的β 3 -AR的受体基因都位于第8号染色体上(8p11-12)，由408个氨基酸组成，包括2个外显子，1个内含子。β 3 -AR在棕色脂肪组织的产能作用和白色脂肪的脂解作用中起重要的作用。
1995年Walston等 [26] 发现，美国Pima印第安人的β 3 -AR有一种在第64位氨基酸上的变异型，即第190位核苷酸上的T被C取代(TGG→CGG)，结果造成在氨基酸序列上原64位上的色氨酸(Trp)被精氨酸(Arg)所替代，记作Trp64Arg。Arashiro等 [27] 用PCR-RFLP方法测定了105例日本肥胖儿童的基因变异，结果显示携带Trp64Arg突变基因的肥胖男孩BMI较高，而血HDL apoAⅠ和apoAⅡ水平较低，但在肥胖女孩中差异无统计学意义。β 3 -AR基因作为肥胖候选基因，涉及肥胖相关表型，然而Arg64等位基因与体重的联系高度依赖于性别、年龄和其他的环境和遗传因素。Shiwaku K等 [28] 发现，具有Trp64Arg突变的日本更年期妇女的BMI、体重、体脂肪及静息代谢率与对照组之间差异无统计学意义，但发现具有Trp64Arg突变的肥胖较难通过饮食控制来减轻体重。其原因仍有待于进一步探讨。另外，隋日失等 [29] 对中国汉族人的基因研究发现，β 3 -AR的Trp64Arg突变和UCP2的Ala55Val突变，这2种微效基因变异累加起来在肥胖症的发生中起着协同的作用。
2.2.2 β 2 -肾上腺素能受体(β2-AR) 人类β 2 -AR基因定位于染色体5q31-q32，没有内含子。β 2 -AR通过刺激糖原分解、脂肪动员等来调节机体的能量平衡。
儿茶酚胺类是通过刺激脂肪细胞的脂解作用来调节能量的代谢，而β 2 -AR是脂肪细胞脂解作用的受体。Large等 [30] 首先在瑞典女性人群进行了β 2 -AR基因的密码子16，27和164多态性与肥胖的相关分析，发现β 2 -AR的变异与肥胖、能量代谢和脂肪组织中β 2 -AR的直接功能的改变有关，并发现Gln27G1u多态性至少与女性的肥胖显著相关，但未发现与β 2 -AR的功能的改变;而Arg16Gly的多态性与β 2 肾上腺素能受体的功能密切相关，未发现β 2 -AR的表达有改变。Pereira AC等 [31] 也通过对大样本(n=1576)多民族的城市居民研究发现，单变量分析发现Arg16Gly和Thr164Ile与BMI及收缩压相关;Gln27G1u和Thr164Ile变异对较高的BMI存在显著的交互作用，且存在明显的种族和性别差异。
3 影响脂肪细胞储存脂肪的基因
过氧化质体增殖激活物受体γ(PPAR-γ)基因定位于染色体3P25。PPAR-γ是一种调节脂肪细胞的分化、脂类代谢和胰岛敏感的细胞核受体，参加脂肪细胞分化，促进前脂肪细胞增殖并分化为成熟的脂肪细胞。
1997年Yen等 [32] 首先在美国白人NIDDM(兼有或无肥胖)患者的PPARγ-2基因中检测到Pro12A1a变异，但在其他5种人群中也发现此变异，推断该变异与肥胖、胰岛素抵抗和NID-DM的相关性有重要意义。1998年Ristow等 [33] 在德国肥胖患者的PPAR Y基因中又发现了Pro115G1n变异型，而对照的正常体重者却没有发现此变异，推测Pro115G1n变异可能通过促进脂肪细胞的分化而导致肥胖。闫振成等 [34]发现PPARδ+294T/C基因多态性与肥胖和脂代谢异常密切相关，表明PPARδ在脂肪细胞的分化中发挥重要作用，另外PPARδ基因缺陷小鼠喂高脂饮食后体重明显增加，能量消耗减少，应用PPARδ激动剂可通过激活一系列与脂肪酸氧化和解偶联的基因，增加能量消耗，减轻体重 [35] 。因此，上述研究表明，PPARδ基因可能通过脂肪分解和能量代谢而参与肥胖的发生。
4 其他
脂蛋白脂酶(LPL)、低密度脂蛋白受体(LDL-R)、载脂蛋白E(Apo E)等基因的多态性均与肥胖有一定的关联 [36-39] ，但其主要的作用机制还有待进一步研究。
大量的研究结果表明，肥胖相关基因的多态性与肥胖的发生有着密切关系，虽然目前尚不能给出确切的因果关系，但可以肯定的是肥胖的发生是多基因共同作用的结果。因此，如果能从饮食因素与肥胖候选基因多态性关系的角度进行研究，无疑为制定公共营养措施，预防肥胖的发生提供理论依据。
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【基金项目】 江苏省高校自然科学研究项目(编号:02KJD330001);江苏省“333工程”培养资金资助项目。
【作者单位】 南京医科大学，江苏 210029。, http://www.100md.com(李芹 综述，徐济达 审校)
人类肥胖是遗传、环境和饮食等因素综合作用的结果。遗传性肥胖主要是多基因协同作用的结果。对人群进行基因多态性筛选，发现肥胖的易感基因已成为当前肥胖研究的热点。目前己发现的与肥胖相关的易感基因从功能上主要分为3类:影响能量摄入的基因、影响能量消耗的基因、影响脂肪细胞储存脂肪的基因等。
1 影响能量摄入的基因
1.1 肥胖基因(Ob基因)及其产物瘦素(Leptin) 1994年，张一影等 [1] 首次从C57BL/6J ob/ob品系先天性肥胖小鼠第6号染色体中克隆到肥胖基因。人肥胖基因位于7q31.3，长约20k6，由3个外显子和2个内含子组成，存在(TG)6CATATTT(GT)19的双核苷酸重复序列。
肥胖基因编码的蛋白质类激素被命名为瘦素(leptin)，由167个氨基酸组成，相对分子质量为16kDa。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体(瘦素受体)结合才能发挥其生物学作用。大脑内有多个瘦素作用区，下丘脑是最为关键的一个。瘦素的中枢作用是通过其对下丘脑神经肽通路的影响而实现。生理状态下，血leptin通过转运系统转运越过血脑屏障，再作用于下丘脑，使下丘脑神经肽Y(NPY)分泌减少，从而使动物食欲下降及能量消耗增加，导致体重下降。瘦素作用于黑色素促皮质素受体4(M4R)，使摄食减少，耗能增加及交感神经功能加强，以消耗脂肪的容量。
Considine RV等 [2] 用构象敏感性凝胶电泳法，Maffei M等 [3] 用SSCP(单链构型多态性)的方法，发现众多肥胖患者的蛋白编码区域并无序列多态性的改变，提示ob基因编码区的基因多态性不是肥胖的主要原因。而Mammes等 [4] 对法国人的基因进行研究发现，G-2548A与肥胖女性低能量进食后BMI的变化相关，并发现该基因的变异导致了瘦素水平和代谢率的改变，但对肥胖的发病并不起重要的作用，可能对由于营养环境的改变而引起的体重变化起调节作用。Oksanen等 [5] 在芬兰人的启动子区，用单链构象多态性分析(SSCP)和限制性内切酶酶切片段长度多态性分析(RFLP)均检测到了C-188A突变，但初期实验并未发现该位点的多态性与肥胖相关，仍需进一步证实。近几年，更多的多态性位点被发现，关联研究也随之增加，但结论不一。
1.2 瘦素受体(ob-R)基因 Tartaglia等首先发现存在于小鼠脉络丛内的瘦素受体(ob-R)基因，是瘦素的高亲和力受体，定位在含有db基因的第4号染色体上。人类Leptin受体基因位于lp31，由20个外显子和19个内含子组成，它主要在下丘脑中表达。
目前，人类ob-R基因的一些多态性位点陆续被发现，主要定位在外显子2(Lys109Arg)、外显子4(Lys204Arg和Gln223Arg)和外显子12(Lys656Asn)，密码子109，223，656的突变比较常见。Yiannakouris等 [6] 选择了118名脂肪百分比为肥胖者作为研究对象，检测了这3种多态，并同时测定患者的体重指数(BMI)、血清瘦素浓度及每日摄入的脂肪量、能量等指标，结果发现，Lysl09Arg的多态性与肥胖症的发生及患者的体脂分布相关，而另外2种多态与此无关;Van Rossum等 [7] 也发现，年轻的荷兰成人瘦素受体有Lys109Arg，Gln223Arg及Lys656Asn变异，其中Lys109Arg或Gln223Arg的多态性引起瘦素的水平升高，即瘦素抵抗;而在白种人中相对高水平的瘦素可能导致体重增加。Heo等 [8] 选择3263名不同国家、不同种族的研究对象，研究上述3种多态与BMI及腰围之间的关系，却得出了相反的结论。他们认为，虽然基因序列中单核苷酸会引起基因产物的变化，但这种变化只在特定人群中才有意义，而在大范围人群中则与肥胖症的发生无统计学上的关联。
1.3 神经肽Y 神经肽Y是由36个氨基酸组成的神经递质，具有刺激食物摄入、增加能量消耗和提高胰岛素水平的作用，受瘦素负性调节，在下丘脑调节食物摄入与能量平衡中起着关键作用。NPY还能提高脂肪组织中脂蛋白脂酶和乙酰辅酶A羧化酶活性，从而刺激脂肪生成。
Itokawa等 [9] 在神经肽Y基因启动子区发现了9个位点的多态性，只有C-485T碱基突变才见神经肽Y基因转录明显减少。近年来，对Leu7Pro的多态性的研究较多。Mattevi等 [10] 发现NPY Leu7Pro的多态性与巴西妇女绝经前的BMI的降低有显著相关。PYY是NPY家族成员之一，是由胃肠道成纤维细胞分泌的一种氨基酸肽，主要调节食物的摄入。有研究发现，PYY-Y2R通路可能是调节体重和食物摄入的重要通路，Ma等 [11] 通过对83名极度肥胖的印第安Pima人的PYY和Y2R的基因测序发现了2个基因的单核苷酸多态性位点，通过对这些多态性位点的研究发现，PYY的多态性与肥胖不相关，而Y2R的多态性与肥胖呈显著相关。总之，NPY通过PPY-Y2R通路来影响印第安Pima男性的体重，但这一结论仍需在其他人群中验证。
1.4 阿片促黑色素皮质素原(POMC)基因 人POMC基因定位于2p23.3，人POMC含有267个氨基酸残基的蛋白质。POMC是ACTH、β-促脂素、γ-促脂素、α-MSH、β-MSH、γ-MSH及β-内啡呔等激素的前体，由瘦素刺激下丘脑神经元细胞合成，这些激素可通过MC3R和MC4R调节食物消耗及能量代谢。
Pankov等 [12] 对肥胖者POMC基因筛查发现有插入、错义突变及无声突变等不同类型的8个位点的多态性，有趣的是发现A7341G(Glu188Gly)多态性在对照组的频率比肥胖组高，提示可能具有抵抗肥胖的作用，其他多态性均有肥胖相关性。Krude等 [13] 研究发现，阿片促黑色素皮质素原的缺乏会导致肥胖，且对体重的调节存在剂量效应。POMC衍生肽主要表达在下丘脑，通过瘦素-黑皮质素通途来调节体重。POMC基因的突变导致POMC衍生肽(即MC4R和MC3R的配体)的缺乏而导致肥胖。Baker等 [14] 也发现，POMC基因的多态性与BMI和瘦素水平没有关联，但对调节脂肪分布在正常范围起重要的作用。提示POMC在调节能量代谢起重要的作用。目前仍有新的POMC的突变位点不断出现，他们与肥胖的关系仍有待进一步的研究。
1.5 黑色素受体4(MC4R)基因 人MC4R基因位于染色体18q22，仅一个外显子，编码332个氨基酸的蛋白质———促黑激素皮质素受体-4(MC4R)。MC4R是食物摄入和能量内环境稳定的重要调节因子，是中枢神经系统中参与调节肥胖症发生的重要因素，而MC4R基因突变后果的共性就是食欲极好，表现为暴饮暴食行为。目前，已有几十个MC4R突变位点被相继报道。蔡姝冰等 [15] 首次报道了中国人中MC4R基因突变———Phe261Ser突变，Phe261Ser突变发生在MC4R第6个跨膜结构域，MC4R第261位氨基酸的改变大大降低了MC4R与α-MSH的亲和力，而MC4R第5及第6跨膜区也是G蛋白结合及激活的必要结构域，作者结合国外文献对MC4R基因第6跨膜区突变的功能研究，推测该研究Phe261Ser突变携带者其MC4R功能可能存在缺陷，该突变对功能的影响将有待于进一步研究。此外，还见到3种变异:nt2124C→G、Leu59Leu和Ile103Val，发现MC4R基因突变可能是中国人肥胖病发生的一个原因。Dono-houe等 [16] 新发现MC4R基因第88至92位缺失突变与5岁前出现严重肥胖有关，该缺失突变的基因能够表达在细胞膜，但完全不能与其配体结合。MC4R基因位点突变较广泛，但哪些突变位点与肥胖的发生密切相关，尚待进一步研究。
2 影响能量消耗的基因
2.1 解偶联蛋白(UCPs)基因 人UCP家族(UCPs)目前已发现UCP1，UCP2，UCP3以及最近发现的UCP4、UCP5。UCP4和UCP5可能与神经退行性病变有关，而与肥胖关系不大。在氨基酸水平，UCP2和UCP1有55%同源，UCP3和UCP2有71%同源。UCP存在于线粒体内膜，消除线粒体内膜的质子电化学梯度，使线粒体呼吸作用中的氧化磷酸化解偶联，抑制ATP合成，使机体产生的化学能以能量形式散失，从而影响能量代谢率。
2.1.1 UCP1 UCP1定位于4号染色体(4q31)，包含6个外显子，主要分布在棕色脂肪组织。UCP1基因的A-3826G多态是1994年Oppert等 [17] 在对Quebec家系进行研究中首次发现的，Oh等 [18] 用Logistic回归分析发现，较高的低密度脂蛋白的危险因素GG基因型的OR值为4.115(P=0.03)，提示UCP1的GG基因型与韩国人的较高的低密度脂蛋白显著相关，说明UCP1A/G变异可能是肥胖韩国人具有较高的低密度脂蛋白的显著的危险因素。另外，Kim等 [19] 对韩国人的基因测序首次在UCP-1的5'端发现了A-1766G的多态性，该位点位于A-3826G多态性位点的下游2kb处，并发现该多态性与肥胖有相关，但并未发现与A-3826G多态性之间有关联。
2.1.2 UCP2 UCP2定位于人11号染色体(11q13)，UCP2包含8个外显子，广泛分布于各组织。
Kovacs等 [20] 对83名肥胖Pima印地安人基因测序发现了5个基因变异，即5'端上游-866G/A变异、外显子2G/A变异、外显子4C/T变异、3'端非翻译区的45bp和3bp的ins/del变异。Wang等 [21] 研究发现，3'端非翻译区45bp的ins/del变异与非糖尿病家族成员的BMI显著相关，并发现45bp的ins/del变异并不影响脂肪的mRNA水平，这一结果与以前的报道有所不同。VanRossum等 [22] 通过对荷兰成人的研究发现，UCP2基因Ala55Val和45bpIns/Del变异与体重的增加关系并不明显，仍需要进一步研究生活方式或者基因突变之间的交互作用或者基 因突变的生活方式之间的交互作用对体重的影响。另外，Schauble等 [23] 用PCR-RFLP方法分析277例极度肥胖儿童青少年及188例非肥胖者，结果发现UCP2-866G/A多态性等位基因频率和基因型分布在肥胖者和非肥胖者之间差异无统计学意义。根据这一试验结果，他们认为年轻人肥胖与UCP2表达无关。
2.1.3 UCP3 UCP3也定位于人11号染色体(11q13)，至少包含7个外显子，而UCP3主要表达在骨骼肌。
有专家对病理性肥胖者UCP3基因上游1kb突变筛选发现3个罕见突变和1个多态性，即外显子1的+5G-A，-155C-T，-439A插入以及-55C-T多态性。目前对-55C-T多态性研究较多。Alonson A等 [24] 对西班牙成人经过年龄性别及体力活动的调整后，发现UCP3基因-55C>T多态性(杂合子和纯合子合并在一起)个体发生肥胖的OR值为0.61(95%CI为0.37～1.00)。进一步研究发现这种关联仅发生在重体力活动者，而低体力活动者没有这种关联。因此推断在重体力活动者中，UCP3基因-55C>T多态性发生肥胖的危险性低。也有研究不支持这一结论，Berentzen T等 [25] 对丹麦高加索人研究发现，没有证据可以说明UCP3的-55C/T的变异与体力活动在改变BMI方面有相互作用。
2.2 β-肾上腺素能受体(ARs)
2.2.1 β 3 -肾上腺素能受体(β 3 -AR) β 3 -肾上腺素能受体(β 3 -AR)1984年由Arch等发现，1989年Emorine等克隆了人体的β 3 -AR。人的β 3 -AR的受体基因都位于第8号染色体上(8p11-12)，由408个氨基酸组成，包括2个外显子，1个内含子。β 3 -AR在棕色脂肪组织的产能作用和白色脂肪的脂解作用中起重要的作用。
1995年Walston等 [26] 发现，美国Pima印第安人的β 3 -AR有一种在第64位氨基酸上的变异型，即第190位核苷酸上的T被C取代(TGG→CGG)，结果造成在氨基酸序列上原64位上的色氨酸(Trp)被精氨酸(Arg)所替代，记作Trp64Arg。Arashiro等 [27] 用PCR-RFLP方法测定了105例日本肥胖儿童的基因变异，结果显示携带Trp64Arg突变基因的肥胖男孩BMI较高，而血HDL apoAⅠ和apoAⅡ水平较低，但在肥胖女孩中差异无统计学意义。β 3 -AR基因作为肥胖候选基因，涉及肥胖相关表型，然而Arg64等位基因与体重的联系高度依赖于性别、年龄和其他的环境和遗传因素。Shiwaku K等 [28] 发现，具有Trp64Arg突变的日本更年期妇女的BMI、体重、体脂肪及静息代谢率与对照组之间差异无统计学意义，但发现具有Trp64Arg突变的肥胖较难通过饮食控制来减轻体重。其原因仍有待于进一步探讨。另外，隋日失等 [29] 对中国汉族人的基因研究发现，β 3 -AR的Trp64Arg突变和UCP2的Ala55Val突变，这2种微效基因变异累加起来在肥胖症的发生中起着协同的作用。
2.2.2 β 2 -肾上腺素能受体(β2-AR) 人类β 2 -AR基因定位于染色体5q31-q32，没有内含子。β 2 -AR通过刺激糖原分解、脂肪动员等来调节机体的能量平衡。
儿茶酚胺类是通过刺激脂肪细胞的脂解作用来调节能量的代谢，而β 2 -AR是脂肪细胞脂解作用的受体。Large等 [30] 首先在瑞典女性人群进行了β 2 -AR基因的密码子16，27和164多态性与肥胖的相关分析，发现β 2 -AR的变异与肥胖、能量代谢和脂肪组织中β 2 -AR的直接功能的改变有关，并发现Gln27G1u多态性至少与女性的肥胖显著相关，但未发现与β 2 -AR的功能的改变;而Arg16Gly的多态性与β 2 肾上腺素能受体的功能密切相关，未发现β 2 -AR的表达有改变。Pereira AC等 [31] 也通过对大样本(n=1576)多民族的城市居民研究发现，单变量分析发现Arg16Gly和Thr164Ile与BMI及收缩压相关;Gln27G1u和Thr164Ile变异对较高的BMI存在显著的交互作用，且存在明显的种族和性别差异。
3 影响脂肪细胞储存脂肪的基因
过氧化质体增殖激活物受体γ(PPAR-γ)基因定位于染色体3P25。PPAR-γ是一种调节脂肪细胞的分化、脂类代谢和胰岛敏感的细胞核受体，参加脂肪细胞分化，促进前脂肪细胞增殖并分化为成熟的脂肪细胞。
1997年Yen等 [32] 首先在美国白人NIDDM(兼有或无肥胖)患者的PPARγ-2基因中检测到Pro12A1a变异，但在其他5种人群中也发现此变异，推断该变异与肥胖、胰岛素抵抗和NID-DM的相关性有重要意义。1998年Ristow等 [33] 在德国肥胖患者的PPAR Y基因中又发现了Pro115G1n变异型，而对照的正常体重者却没有发现此变异，推测Pro115G1n变异可能通过促进脂肪细胞的分化而导致肥胖。闫振成等 [34]发现PPARδ+294T/C基因多态性与肥胖和脂代谢异常密切相关，表明PPARδ在脂肪细胞的分化中发挥重要作用，另外PPARδ基因缺陷小鼠喂高脂饮食后体重明显增加，能量消耗减少，应用PPARδ激动剂可通过激活一系列与脂肪酸氧化和解偶联的基因，增加能量消耗，减轻体重 [35] 。因此，上述研究表明，PPARδ基因可能通过脂肪分解和能量代谢而参与肥胖的发生。
4 其他
脂蛋白脂酶(LPL)、低密度脂蛋白受体(LDL-R)、载脂蛋白E(Apo E)等基因的多态性均与肥胖有一定的关联 [36-39] ，但其主要的作用机制还有待进一步研究。
大量的研究结果表明，肥胖相关基因的多态性与肥胖的发生有着密切关系，虽然目前尚不能给出确切的因果关系，但可以肯定的是肥胖的发生是多基因共同作用的结果。因此，如果能从饮食因素与肥胖候选基因多态性关系的角度进行研究，无疑为制定公共营养措施，预防肥胖的发生提供理论依据。
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【基金项目】 江苏省高校自然科学研究项目(编号:02KJD330001);江苏省“333工程”培养资金资助项目。
【作者单位】 南京医科大学，江苏 210029。, http://www.100md.com(李芹 综述，徐济达 审校)