透明质酸治疗膝骨关节炎临床效果观察
摘要：目的 观察透明质酸关节腔内注射治疗骨关节炎的疗效。方法 对92 例102膝骨关节炎患者关节腔内注射透明质酸，每周1次，每次20 mg，5周1个疗程。结果 平均随访10.5个月，102膝治疗效果：有效率为92%，优良率达到81%。透明质酸对轻、中度膝骨关节炎患者有明显治疗效果，而对病情较重的骨关节炎治疗效果不明显。结论 透明质酸是治疗轻、中度骨关节炎的一种安全有效的方法。
关键词：透明质酸钠；骨关节炎；膝关节
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种慢性退行性关节病变。累及一个或多个关节，其特征为关节软骨退变、剥脱、消失及关节边缘有新骨形成。临床表现为缓慢发展的关节肿痛、僵硬及活动受限，并伴有继发性滑膜炎[1]。骨关节炎中膝关节是最常累及部位之一。由于膝关节是身体主要的负重关节，因此可导致患者较严重的功能障碍。目前，对OA的真正的病因和发病机制尚不明了。一般对早、中期OA的保守治疗多以非甾体消炎镇痛药和激素类药物等为主，但大多只能短期缓解症状，不能阻止疾病的进展，而激素类药物甚至会加重关节软骨的退变。Balazs[2]于20世纪60年代首先提出了粘弹性充填疗法的概念，旨在通过向关节腔内注射大分子量的透明质酸溶液，恢复关节液的粘弹性和透明质酸对关节软骨的保护作用，减轻滑膜炎症和改善关节功能。外源性透明质酸由Peyron[3]于1974年首次用于向关节腔内注射治疗OA，从此透明质酸逐渐成为一种实用有效的治疗手段。我院从2001年10月至2005年10月用透明质酸(hyaluronicacid，HA)注射液(商品名施沛特)治疗OA，取得了满意效果，现报告如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 临床资料 诊断采用美国风湿病学会诊断膝OA的标准。患者为随访资料完整的膝OA患者92 例102膝，左侧36 例，右侧46 例，双侧10 例。其中男39 例，女53 例；年龄41～76 岁，平均58 岁。病程1～21年，平均10.2年。
1.2 治疗方法 病人取坐位，膝关节屈曲90°。用碘酒及酒精常规消毒膝关节局部皮肤后，选用髌骨下内或下外侧进针，刺入关节腔内先做回抽，若有关于积液必须抽吸干净，回抽无血后注入施沛特2 mL。拔针后，覆盖无菌敷料。注射后嘱患者屈伸膝关节数次，以使药物均匀涂布于关节软骨表面。每周注射1次，连续5次为1个疗程。治疗前2周及治疗和观察期间患者停用非甾体消炎镇痛药及激素类药物。
1.3 疗效评定标准 观察指标包括膝关节的休息痛、活动痛、压痛、肿胀和关节功能指数。a)休息痛。0分：无痛；1分：轻度痛，生活不受影响；2分：中度痛，生活工作受影响；3分：重度痛，影响睡眠。b)活动痛。0分：无痛；1分：轻度痛，即用力活动时痛；2分：中度痛，一般活动时痛；3分：重度痛，轻微活动即痛。c)压痛。0分：无压痛；1分：轻度压痛，活动不受影响；2分：中度压痛，有皱眉；3分重度压痛，有退缩。d)肿胀。0分：无肿胀；1分：轻度肿胀，仅限在关节局部；2分：中度肿胀，在关节范围内；3分：重度肿胀，弥漫至关节周围组织。e)关节功能。0分：正常；1分：轻度受限，生活工作不受影响；2分：中度受限，生活工作受影响，能自理生活；3分：重度受限，坐、卧位不能自理生活。从以上5个方面对每个患者进行综合评分，得分在0～5分为轻度组；得分在6～10分为中度组；得分在11～15分为重度组。对每个患者在手术前后分别评分，进行配对t检验，数据使用SPSS12.0软件处理，以±s表示，P<0.05表示具有统计学意义。
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2 结 果
92 例患者均按计划进行1个疗程的关节腔注射施沛特治疗。术后随访6～12个月，平均10.5个月。患者治疗结果见表1，从表1可见关节腔内注射透明质酸钠，对轻度和中度OA患者有明显的治疗效果(P<0.01)，而对骨关节炎病情较重的患者治疗效果不明显(P>0.05)。治疗的有效率为92%，而优良率为81%。
表1 HA关节腔内注射前后评分结果 略
3 讨 论
透明质酸是一种独特的线性粘多糖，它由N2乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸二糖单位，反复交链所组成。在关节内由滑膜的β细胞分泌，是关节滑液及软骨基质内的重要成分，对关节润滑、软骨保护以及对滑液和软骨粘弹特性的维持均起着重要作用。覆盖于关节软骨表面的HA具有分子筛作用，将可溶性蛋白等作为营养液提供给软骨组织，同时可抑制蛋白多糖从软骨基质中析出，从而避免免疫复合物形成。因此，HA有明显的营养和润滑关节软骨的作用。HA的含量和相对分子量是影响HA对细胞作用的重要因素。有人认为正常情况下，关节腔内无血管生成，是由于关节腔内的高含量、高相对分子量的HA对血管生成的抑制所致。在特定情况下，淋巴细胞及其他细胞膜可表达HA结合蛋白。在关节发生病变时，细胞对HA受体的表达会发生改变，HA可借此来影响细胞的调集和免疫反应的发生，从而达到抑制炎症的作用[4]。HA还可通过对痛觉的稳定及屏蔽痛觉受体以减轻疼痛，OA痛觉的产生与软骨下细微骨折、滑膜炎等有关。HA对位于滑膜及滑膜下痛觉感觉器和感觉纤维的兴奋性有较强的抑制作用[5]；同时其分子屏障作用能有效地抑制炎性介质的释放和扩散，减少化学物质对痛觉的刺激[6]。OA患者关节滑液中HA被降解，HA的含量下降，从而失去了对关节软骨的保护和润滑作用，造成软骨退行性变加剧。因此，关节腔内注入外源性的HA不仅直接提高了滑液中HA的含量，恢复滑液的正常流变学状态和生理功能，抑制软骨退行性病变，还可直接刺激滑膜的β细胞加速HA的合成、分泌，达到自愈效果，增强关节HA的含量。同时，OA患者膝关节常伴有滑膜炎、关节囊的纤维变性和增厚，限制了关节活动，将增加局部受压部位的退行性变，引起关节的纤维性强直。关节活动的减少会引起关节软骨所受应力减少。关节软骨在受一定压力的地方保存好，而制动后软骨的物质交换受到影响，软骨细胞由于营养的主要来源受限而发生退行性变。因此，外源性HA增加了关节润滑，加大了关节的活动范围，可使关节软骨间断地接受一定压力，这种间断性压力能促进滑液中的营养物质进入软骨，有利于软骨的修复[7]。HA在动物实验和临床疗效观察中都显示出很好的治疗效果。王耶等[8]对36只兔的骨关节炎模型分别注射丹参和HA进行对照实验，观察发现注射HA实验组在关节活动度、软骨损伤修复都较对照组有明显的统计学差异，由此可看出HA具有延缓OA进展的作用。Frizziero等[9]对40 例OA患者注射HA，共5周。6个月后关节镜检查表明，与治疗前相比，60%的患者软骨病变稳定无加重；32.5%的患者软骨损伤范围和程度减轻；所有患者关节渗出均明显减少，软骨细胞密度和活性显著改善，滑膜炎症减轻，滑膜修复过程加快。
, 百拇医药
另外，有一组国外病例临床观察[10]，在468 例OA患者中，HA治疗的有效率为88%，而对照组仅为34%。对本组患者的观察发现，HA治疗OA的有效率为92%，优良率达到81%。HA对轻、中度OA患者有明显治疗效果，而对病情较重的OA患者治疗效果不明显。可能是由于OA病情较重的患者滑膜广泛增生纤维化，软骨损伤严重，注入HA也无法恢复损伤的关节软骨。因此，OA患者应早期注射HA。而且，由于本品有良好的生物相容性，无毒副作用，能在体内完全代谢，使用后也不会出现明显的不良反应。
参考文献：
[1]吕厚山，陈坚.关节炎外科学[M].北京：人民军医出版社，2002：261.〖1〗
[2]Balazs EA，Bloom GA，Swann DA.Fine structure and glycosamininoglycan content of the surface layer of articular cartilage[J].Fed Proc，1966，25：1813.〖1〗
, http://www.100md.com
[3]Peyron JG，Balazs EA.Preliminary clinical assessment of Nahyaluronate injection into human arthritic joints[J].Pathol Biol，1974，22：731736.〖1〗
[4]马文松，陈远武.粘弹性补充疗法改善膝关节功能[J].中国临床康复，2003，7：2054.〖1〗
[5]Balazs EA，Denlinger JL.Viscosupplementation：a new concept in the treatment of osteoarthritis[J].J Rheumatol，1993，39：39.〖1〗
[6]金星，杨春生，宋今词，等.透明质酸钠治疗膝骨关节炎[J].中国骨伤，2000，13：102.〖1〗
, 百拇医药
[7]姜海，梁小军.外源性透明质酸钠治疗骨性关节炎机理研究进展[J].骨与关节损伤杂志，2001，16：475.〖1〗
[8]王耶，刘建宇.丹参和透明质酸钠注射液对骨性关节 炎治疗作用的实验研究[J].中国生化药物杂志，1998，19：248.〖1〗
[9]Frizziero L，Govoni E，Bacchini P.Intraarticular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee：clinical and morphological study[J].Clin Exp Rheumatol，1998，16：441449.〖1〗
[10]Peyron JG.Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis：stateoftheart review[J].J Rheumatol，1993，39：1015.
作者简介：马晓泉(1964- )，男，副主任医师，大同市第五人民医院，037006。
1.大同市第五人民医院，山西 大同 037006；2.山西医科大学第二附属医院，山西 太原 030001, http://www.100md.com(马晓泉1，纪斌平2，于红伟1)
关键词：透明质酸钠；骨关节炎；膝关节
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种慢性退行性关节病变。累及一个或多个关节，其特征为关节软骨退变、剥脱、消失及关节边缘有新骨形成。临床表现为缓慢发展的关节肿痛、僵硬及活动受限，并伴有继发性滑膜炎[1]。骨关节炎中膝关节是最常累及部位之一。由于膝关节是身体主要的负重关节，因此可导致患者较严重的功能障碍。目前，对OA的真正的病因和发病机制尚不明了。一般对早、中期OA的保守治疗多以非甾体消炎镇痛药和激素类药物等为主，但大多只能短期缓解症状，不能阻止疾病的进展，而激素类药物甚至会加重关节软骨的退变。Balazs[2]于20世纪60年代首先提出了粘弹性充填疗法的概念，旨在通过向关节腔内注射大分子量的透明质酸溶液，恢复关节液的粘弹性和透明质酸对关节软骨的保护作用，减轻滑膜炎症和改善关节功能。外源性透明质酸由Peyron[3]于1974年首次用于向关节腔内注射治疗OA，从此透明质酸逐渐成为一种实用有效的治疗手段。我院从2001年10月至2005年10月用透明质酸(hyaluronicacid，HA)注射液(商品名施沛特)治疗OA，取得了满意效果，现报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料 诊断采用美国风湿病学会诊断膝OA的标准。患者为随访资料完整的膝OA患者92 例102膝，左侧36 例，右侧46 例，双侧10 例。其中男39 例，女53 例；年龄41～76 岁，平均58 岁。病程1～21年，平均10.2年。
1.2 治疗方法 病人取坐位，膝关节屈曲90°。用碘酒及酒精常规消毒膝关节局部皮肤后，选用髌骨下内或下外侧进针，刺入关节腔内先做回抽，若有关于积液必须抽吸干净，回抽无血后注入施沛特2 mL。拔针后，覆盖无菌敷料。注射后嘱患者屈伸膝关节数次，以使药物均匀涂布于关节软骨表面。每周注射1次，连续5次为1个疗程。治疗前2周及治疗和观察期间患者停用非甾体消炎镇痛药及激素类药物。
1.3 疗效评定标准 观察指标包括膝关节的休息痛、活动痛、压痛、肿胀和关节功能指数。a)休息痛。0分：无痛；1分：轻度痛，生活不受影响；2分：中度痛，生活工作受影响；3分：重度痛，影响睡眠。b)活动痛。0分：无痛；1分：轻度痛，即用力活动时痛；2分：中度痛，一般活动时痛；3分：重度痛，轻微活动即痛。c)压痛。0分：无压痛；1分：轻度压痛，活动不受影响；2分：中度压痛，有皱眉；3分重度压痛，有退缩。d)肿胀。0分：无肿胀；1分：轻度肿胀，仅限在关节局部；2分：中度肿胀，在关节范围内；3分：重度肿胀，弥漫至关节周围组织。e)关节功能。0分：正常；1分：轻度受限，生活工作不受影响；2分：中度受限，生活工作受影响，能自理生活；3分：重度受限，坐、卧位不能自理生活。从以上5个方面对每个患者进行综合评分，得分在0～5分为轻度组；得分在6～10分为中度组；得分在11～15分为重度组。对每个患者在手术前后分别评分，进行配对t检验，数据使用SPSS12.0软件处理，以±s表示，P<0.05表示具有统计学意义。
, 百拇医药
2 结 果
92 例患者均按计划进行1个疗程的关节腔注射施沛特治疗。术后随访6～12个月，平均10.5个月。患者治疗结果见表1，从表1可见关节腔内注射透明质酸钠，对轻度和中度OA患者有明显的治疗效果(P<0.01)，而对骨关节炎病情较重的患者治疗效果不明显(P>0.05)。治疗的有效率为92%，而优良率为81%。
表1 HA关节腔内注射前后评分结果 略
3 讨 论
透明质酸是一种独特的线性粘多糖，它由N2乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸二糖单位，反复交链所组成。在关节内由滑膜的β细胞分泌，是关节滑液及软骨基质内的重要成分，对关节润滑、软骨保护以及对滑液和软骨粘弹特性的维持均起着重要作用。覆盖于关节软骨表面的HA具有分子筛作用，将可溶性蛋白等作为营养液提供给软骨组织，同时可抑制蛋白多糖从软骨基质中析出，从而避免免疫复合物形成。因此，HA有明显的营养和润滑关节软骨的作用。HA的含量和相对分子量是影响HA对细胞作用的重要因素。有人认为正常情况下，关节腔内无血管生成，是由于关节腔内的高含量、高相对分子量的HA对血管生成的抑制所致。在特定情况下，淋巴细胞及其他细胞膜可表达HA结合蛋白。在关节发生病变时，细胞对HA受体的表达会发生改变，HA可借此来影响细胞的调集和免疫反应的发生，从而达到抑制炎症的作用[4]。HA还可通过对痛觉的稳定及屏蔽痛觉受体以减轻疼痛，OA痛觉的产生与软骨下细微骨折、滑膜炎等有关。HA对位于滑膜及滑膜下痛觉感觉器和感觉纤维的兴奋性有较强的抑制作用[5]；同时其分子屏障作用能有效地抑制炎性介质的释放和扩散，减少化学物质对痛觉的刺激[6]。OA患者关节滑液中HA被降解，HA的含量下降，从而失去了对关节软骨的保护和润滑作用，造成软骨退行性变加剧。因此，关节腔内注入外源性的HA不仅直接提高了滑液中HA的含量，恢复滑液的正常流变学状态和生理功能，抑制软骨退行性病变，还可直接刺激滑膜的β细胞加速HA的合成、分泌，达到自愈效果，增强关节HA的含量。同时，OA患者膝关节常伴有滑膜炎、关节囊的纤维变性和增厚，限制了关节活动，将增加局部受压部位的退行性变，引起关节的纤维性强直。关节活动的减少会引起关节软骨所受应力减少。关节软骨在受一定压力的地方保存好，而制动后软骨的物质交换受到影响，软骨细胞由于营养的主要来源受限而发生退行性变。因此，外源性HA增加了关节润滑，加大了关节的活动范围，可使关节软骨间断地接受一定压力，这种间断性压力能促进滑液中的营养物质进入软骨，有利于软骨的修复[7]。HA在动物实验和临床疗效观察中都显示出很好的治疗效果。王耶等[8]对36只兔的骨关节炎模型分别注射丹参和HA进行对照实验，观察发现注射HA实验组在关节活动度、软骨损伤修复都较对照组有明显的统计学差异，由此可看出HA具有延缓OA进展的作用。Frizziero等[9]对40 例OA患者注射HA，共5周。6个月后关节镜检查表明，与治疗前相比，60%的患者软骨病变稳定无加重；32.5%的患者软骨损伤范围和程度减轻；所有患者关节渗出均明显减少，软骨细胞密度和活性显著改善，滑膜炎症减轻，滑膜修复过程加快。
, 百拇医药
另外，有一组国外病例临床观察[10]，在468 例OA患者中，HA治疗的有效率为88%，而对照组仅为34%。对本组患者的观察发现，HA治疗OA的有效率为92%，优良率达到81%。HA对轻、中度OA患者有明显治疗效果，而对病情较重的OA患者治疗效果不明显。可能是由于OA病情较重的患者滑膜广泛增生纤维化，软骨损伤严重，注入HA也无法恢复损伤的关节软骨。因此，OA患者应早期注射HA。而且，由于本品有良好的生物相容性，无毒副作用，能在体内完全代谢，使用后也不会出现明显的不良反应。
参考文献：
[1]吕厚山，陈坚.关节炎外科学[M].北京：人民军医出版社，2002：261.〖1〗
[2]Balazs EA，Bloom GA，Swann DA.Fine structure and glycosamininoglycan content of the surface layer of articular cartilage[J].Fed Proc，1966，25：1813.〖1〗
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[4]马文松，陈远武.粘弹性补充疗法改善膝关节功能[J].中国临床康复，2003，7：2054.〖1〗
[5]Balazs EA，Denlinger JL.Viscosupplementation：a new concept in the treatment of osteoarthritis[J].J Rheumatol，1993，39：39.〖1〗
[6]金星，杨春生，宋今词，等.透明质酸钠治疗膝骨关节炎[J].中国骨伤，2000，13：102.〖1〗
, 百拇医药
[7]姜海，梁小军.外源性透明质酸钠治疗骨性关节炎机理研究进展[J].骨与关节损伤杂志，2001，16：475.〖1〗
[8]王耶，刘建宇.丹参和透明质酸钠注射液对骨性关节 炎治疗作用的实验研究[J].中国生化药物杂志，1998，19：248.〖1〗
[9]Frizziero L，Govoni E，Bacchini P.Intraarticular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee：clinical and morphological study[J].Clin Exp Rheumatol，1998，16：441449.〖1〗
[10]Peyron JG.Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis：stateoftheart review[J].J Rheumatol，1993，39：1015.
作者简介：马晓泉(1964- )，男，副主任医师，大同市第五人民医院，037006。
1.大同市第五人民医院，山西 大同 037006；2.山西医科大学第二附属医院，山西 太原 030001, http://www.100md.com(马晓泉1，纪斌平2，于红伟1)