HLA基因与尘肺及结核易感性的研究进展
关键词 人类白细胞抗原；尘肺；结核；基因易感性
尘肺与肺结核是各自独立的二种疾病，但二者关系非常密切，尘肺易并发结核，早在19世纪20~30年代已作定论。尘肺并发结核后不仅尘肺很快进展，而且结核病也容易恶化，影响预后，是造成尘肺患者死亡的主要原因之一。据国际劳工组织(ILO)统计，目前有1/4的尘肺患者死于肺结核。由于尘肺并发结核后患者体内的矽尘与结核菌协同作用引起的组织反应非常复杂，其病理改变，X线征象和临床诊治既不同于单纯尘肺，也不同于单纯肺结核，这种二个病变复合共存的特殊类型疾病，临床上把它单列为尘肺结核。不论先患尘肺或并发结核或原先肺部已有结核病灶(活动结核)，而后确诊为尘肺，统称为尘肺结核[1]。尘肺病理改变主要是结节和弥漫性间质纤维化的形成，在结节的形成过程中，粉尘使巨噬细胞崩解，产物中的非脂质部分(致纤维化因子)刺激导致成纤维细胞增生，还刺激成纤维细胞产生胶原纤维。崩解时释放的脂蛋白，则自身成为抗原，刺激网状内皮系统增生，产生抗体。抗原抗体的复合物沉积于胶原纤维上发生透明变性，形成结节。肺结核也是由细胞免疫所控制的疾病，个体有无特异免疫基因来对抗结核菌的不同抗原成分，决定机体是表现为结核获得性免疫还是发生变态反应损伤组织产生结核病。国外曾有报道[2]孪生兄弟同样接触粉尘，如果其中一个患矽肺，另一个也易发生矽肺，同样人群结核病遗传背景完全相同的单卵双胞胎结核病的同时或先后发病的发病率明显高于双卵双胞胎[3]，提示尘肺及肺结核的发生与某些遗传机制及个体易感性有关[4,5]。在众多基因研究中，HLA基因与尘肺、结核相关性的研究占有一定的比例。本文就近年来HLA基因多态性与尘肺及肺结核的研究加以综述。
1 HLA基因的结构和功能
人类白细胞抗原(HLA) 是目前所知最复杂的遗传多态性系统，是一组紧密连锁的复合体(MHC)，它位于6p21.3,长度约4 000kb，编码一系列复杂的细胞膜表面标记。HLA基因群分为I类、II类和III类基因区。HLA Ⅰ类区长约2 000kb，最主要的是HLA-A、-B、-C位点，并未完全清楚的还有HLA-E、-F、-G、-H、-J、-K等基因[6]。HLA I类分子是重链(45kD)和轻链(14kD)靠共价键作用组成的异二聚体膜蛋白。重链由α1、α2、α3 3个区组成，每个区大约有90个氨基酸，分布于膜外。轻链是由一条约100个氨基酸的肽链(β2微球蛋白)组成。另外，重链还有一段39个氨基酸组成的TM(跨膜区)和27个氨基酸组成的CY(胞浆区)。HLA Ⅱ类区，也称HLA-D区，长约1 000kb，包括HLA-DR、-DQ、-DP三个基因亚区，每个亚区由一个或多个A和B基因位点组成。具有编码HLA-DR、-DQ、-DP抗原的基因，DR亚区可分成A、B9～B1十个基因座位，其中DRB2为假基因；DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3五个位点，其中DQA2和DQB2,DQB3无产物表达；DP可分成A1、B1、A2、B2四个位点，其中DPA2和DPB2为假基因；此外，还有DO、DN、DM等亚区。抗原肽运载体基因(TAP)、巨大多功能蛋白酶基因(LMP)等基因也位于II类基因区内。HLA II类抗原分子由二条多肽链组成：α链(31-33kD)和β链(26-29kD)，彼此间以非共价结合，二条链都是跨膜的。α和β链都分二个区：α1、α2、β1、β2。另外还有一段跨膜成分和胞质成分。其分子主要分布于抗原呈递细胞(APC)、B细胞、巨噬细胞、部分T细胞、某些上皮细胞和乳腺细胞表面，所作用的靶细胞为CD4的调节性T细胞及辅助T组织(helper T cell,Th )和抑制性T细胞(suppressive T cells Ts)。HLAⅡ类基因的表达具有特异性，并受发育调控。Ⅲ类基因区占600~1 000kb，位于Ⅱ类和Ⅰ类基因之间，含有补体成分的基因(C4,C2,Bf)，及21-羟化酶、细胞因子、肿瘤坏死因子、热休克蛋白(HSP70)、淋巴毒素等基因。HLA与疾病相关只是其功能之一[7，8]，HLA至少有与免疫反应相关的如下四个功能：疾病相关性；调节免疫反应；抗原呈递；T细胞库选择性的发生。HLA I类和II类分子主要参与机体自我识别，调节免疫和对异体移植的排斥反应。二类分子递呈肽链的方式以及递呈给的细胞并不同。一般来说，HLA-Ⅰ类结合内源性抗原(如病毒、癌抗原、寄生虫等)，递呈给CD8+T细胞。II类分子结合外源性抗原多肤(如细菌等)，递呈给CD4+T细胞，从而产生不同的免疫应答机制[9，10]。不同的HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因产物参与提呈不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，这就意味着在同一人群中，接触同等性质、同等剂量粉尘，工龄相同而拥有不同HLAⅠ、Ⅱ类等位基因的不同个体，对粉尘的反应性和易感性不同，表现在人群中为有些个体易患尘肺(阳性相关)，而另一些对尘肺有较强的抵抗力(阴性相关)。由此可见，拥有不同的HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因是导致个体间免疫应答能力和对矽肺易感性出现差异的主要遗传学原因。有大量实验证明HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因的多态性在自体免疫性疾病(autoimmune disease,AID)的易感性中起到极为重要的作用[7]。
2 HLA基因多态性与结核易感性的研究进展
当前人们对结核病的遗传易感性研究较多，比如NAMP1(自然抗巨噬细胞吞噬蛋白1)、HLA(人类白细胞抗原)基因、TAF(编码肿瘤坏死因子)的基因、甘露糖结合蛋白、维生素D受体、γ干扰素、细胞内粘合分子等等，主要集中在前5种，对结核病与HLA基因的研究也较多，多数聚集在多态性很高的HLA-Ⅱ类基因上。Goldfeld等[11]研究发现在柬埔寨人中HLA-DRB1*0503等位基因与结核病的发病高度相关；Selbaraj等[12]报道印度人中DR2与肺结核呈正相关；俄罗斯人中PTB与HLA-DR2关联，而与DR3呈负相关[13]；Singh等[14]报道印度人中肺结核与HLA-DR2关联；印度尼西亚中肺结核与DR2关联[15]；在埃及[16]、北美黑人[17]、墨西哥人群[18]中未发现肺结核与DR2关联；乌兹别克斯坦人群的骨、关节结核与HLA-DR2关联[19]；柬埔寨人中肺结核与HLA-DQB1*0503基因强相关[11]。在中国北方人群中发现PTB与B35关联，南方人群中PTB与A11、B15关联[20]；南方汉族人中PTB与DR12-DR52,DR7-DR52,DR9-DR52单倍型有关联。
3 HLA基因多态性与尘肺易感性的研究进展
与此同时，近年来，国内外学者对HLA等位基因多态性与矽肺易感性的研究主要集中于HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因。Honda研究认为，矽肺组HLA-Bω54、HLA-DRω53、HLA-DR4的基因频率均显著高于对照组，而HLA-Bω52则显著下降；在对46例患者及多例未匹配对照的研究后表明：DQBl *0401,*0602,*0603频率显著上升；DQBl *0601显著下降，另外DQA1*0301也下降，但无统计学意义[21]，证实了HLA II类基因与矽肺有确定关系，认为在日本人中矽肺易感性主要与位于HLA-B座位的HLA-Bω54有关联。Rihs等[22]利用序列特异性寡核苷酸探针对204例德国尘肺矿工和52例可比条件下的非尘肺矿工的研究后认为：尘肺患者HLA-DR8(1*0801-0804)抗原频率显著升高，预示着尘肺的严重程度；非尘肺矿工HLA-DR1(1*0101-0103)抗原显著上升，而HLA-DR52(3*0101,0201,0202和0301)抗原频率显著下降，表明HLA-DR1的出现和HLA-DR52的缺乏在矿工尘肺的发生中起抵抗作用。Potolicchil等[23]在对意大利北部金属尘肺的研究后表明，病人组HLA-DPBl*02, HLA-DPBl*04频率升高，但金属尘肺毕竟不同于矽肺，人体对二种粉尘的易感基因是否相同还有待于验证。国内袁宝军[24]在对48例矽肺患者及100例健康凿岩工人的HLA基因经过PCR-SSP方法分析后认为：矽肺患者组HLA-DRBl*1401,HLA-DQBl*05等位基因频率明显高于对照组，分别为对照组的17.40倍和3.81倍；而HLA-DRBl*09明显下降，认为HLA-DRBl *1401, HLA-DQBl *05可能与矽肺易感有关，HLA-DRBl *09可能与机体抗矽肺的保护性有关。HLA-DR位点与机体易感性与保护性的双重作用有关。李建强等[25]在对33例煤工尘肺患者与104例可比条件下无其他疾病的井下工人的HLA等位基因分析后认为：煤工尘肺组HLA-DRBl * 040x基因频率明显上升，证实我国山西汉族人群中煤工尘肺与HLA-DRBl *040x关联。李继钊[26]研究认为：尘肺患者组HLA-DRB1*08频率增高，HLA-DRB1*06,09则下降。对HLA Ⅰ,Ⅱ类基因与矽肺相关性的研究尚未得到一致的结果，部分原因可能是在选择研究方法、病例等方面存在差异，也可能是人种、地域、民族等引起的差别。HLA和疾病相关可能是由于HLA某基因座位的等位基因和真正的疾病易感基因连锁不平衡，而HLA基因本身并不是引起疾病的真正基因即直接原因，仅仅是遗传标志[9]。综上所述，HLA与疾病相关性的机制不甚明晰，MHC基因以其极大数量的基因产物，赋予机体巨大潜力来对抗多变的内外环境，特别是对机体有害的因素。HLA分子无论在体液免疫或细胞免疫都起着重要的作用，可以说HLA分子在机体特异性免疫反应中处于中心的地位，HLA与疾病相关性的机制有待于进一步研究。
4 参考文献
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[24] 袁宝军，张志新，李宏芬，等.矽肺与人类白细胞抗原-DRBI和-DQBI基因相关性的研究[J].中华劳动卫生职业病杂志，2002，20(2):93-96
[25] 李建强，宋满景，袁则，等.我国山西汉族煤工尘肺患者HLA-DRBI等位基因的调查[J].中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2):105-106
[26] 李继钊.人类白细胞抗原Ⅰ类和Ⅱ类等位基因多态性与矽肺易感性的研究进展[J].中华劳动卫生职业病杂志，2004，10(2):185-187
河北省唐山市，华北煤炭医学院预防医学系, 百拇医药(李浩庭 袁聚祥)
尘肺与肺结核是各自独立的二种疾病，但二者关系非常密切，尘肺易并发结核，早在19世纪20~30年代已作定论。尘肺并发结核后不仅尘肺很快进展，而且结核病也容易恶化，影响预后，是造成尘肺患者死亡的主要原因之一。据国际劳工组织(ILO)统计，目前有1/4的尘肺患者死于肺结核。由于尘肺并发结核后患者体内的矽尘与结核菌协同作用引起的组织反应非常复杂，其病理改变，X线征象和临床诊治既不同于单纯尘肺，也不同于单纯肺结核，这种二个病变复合共存的特殊类型疾病，临床上把它单列为尘肺结核。不论先患尘肺或并发结核或原先肺部已有结核病灶(活动结核)，而后确诊为尘肺，统称为尘肺结核[1]。尘肺病理改变主要是结节和弥漫性间质纤维化的形成，在结节的形成过程中，粉尘使巨噬细胞崩解，产物中的非脂质部分(致纤维化因子)刺激导致成纤维细胞增生，还刺激成纤维细胞产生胶原纤维。崩解时释放的脂蛋白，则自身成为抗原，刺激网状内皮系统增生，产生抗体。抗原抗体的复合物沉积于胶原纤维上发生透明变性，形成结节。肺结核也是由细胞免疫所控制的疾病，个体有无特异免疫基因来对抗结核菌的不同抗原成分，决定机体是表现为结核获得性免疫还是发生变态反应损伤组织产生结核病。国外曾有报道[2]孪生兄弟同样接触粉尘，如果其中一个患矽肺，另一个也易发生矽肺，同样人群结核病遗传背景完全相同的单卵双胞胎结核病的同时或先后发病的发病率明显高于双卵双胞胎[3]，提示尘肺及肺结核的发生与某些遗传机制及个体易感性有关[4,5]。在众多基因研究中，HLA基因与尘肺、结核相关性的研究占有一定的比例。本文就近年来HLA基因多态性与尘肺及肺结核的研究加以综述。
1 HLA基因的结构和功能
人类白细胞抗原(HLA) 是目前所知最复杂的遗传多态性系统，是一组紧密连锁的复合体(MHC)，它位于6p21.3,长度约4 000kb，编码一系列复杂的细胞膜表面标记。HLA基因群分为I类、II类和III类基因区。HLA Ⅰ类区长约2 000kb，最主要的是HLA-A、-B、-C位点，并未完全清楚的还有HLA-E、-F、-G、-H、-J、-K等基因[6]。HLA I类分子是重链(45kD)和轻链(14kD)靠共价键作用组成的异二聚体膜蛋白。重链由α1、α2、α3 3个区组成，每个区大约有90个氨基酸，分布于膜外。轻链是由一条约100个氨基酸的肽链(β2微球蛋白)组成。另外，重链还有一段39个氨基酸组成的TM(跨膜区)和27个氨基酸组成的CY(胞浆区)。HLA Ⅱ类区，也称HLA-D区，长约1 000kb，包括HLA-DR、-DQ、-DP三个基因亚区，每个亚区由一个或多个A和B基因位点组成。具有编码HLA-DR、-DQ、-DP抗原的基因，DR亚区可分成A、B9～B1十个基因座位，其中DRB2为假基因；DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3五个位点，其中DQA2和DQB2,DQB3无产物表达；DP可分成A1、B1、A2、B2四个位点，其中DPA2和DPB2为假基因；此外，还有DO、DN、DM等亚区。抗原肽运载体基因(TAP)、巨大多功能蛋白酶基因(LMP)等基因也位于II类基因区内。HLA II类抗原分子由二条多肽链组成：α链(31-33kD)和β链(26-29kD)，彼此间以非共价结合，二条链都是跨膜的。α和β链都分二个区：α1、α2、β1、β2。另外还有一段跨膜成分和胞质成分。其分子主要分布于抗原呈递细胞(APC)、B细胞、巨噬细胞、部分T细胞、某些上皮细胞和乳腺细胞表面，所作用的靶细胞为CD4的调节性T细胞及辅助T组织(helper T cell,Th )和抑制性T细胞(suppressive T cells Ts)。HLAⅡ类基因的表达具有特异性，并受发育调控。Ⅲ类基因区占600~1 000kb，位于Ⅱ类和Ⅰ类基因之间，含有补体成分的基因(C4,C2,Bf)，及21-羟化酶、细胞因子、肿瘤坏死因子、热休克蛋白(HSP70)、淋巴毒素等基因。HLA与疾病相关只是其功能之一[7，8]，HLA至少有与免疫反应相关的如下四个功能：疾病相关性；调节免疫反应；抗原呈递；T细胞库选择性的发生。HLA I类和II类分子主要参与机体自我识别，调节免疫和对异体移植的排斥反应。二类分子递呈肽链的方式以及递呈给的细胞并不同。一般来说，HLA-Ⅰ类结合内源性抗原(如病毒、癌抗原、寄生虫等)，递呈给CD8+T细胞。II类分子结合外源性抗原多肤(如细菌等)，递呈给CD4+T细胞，从而产生不同的免疫应答机制[9，10]。不同的HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因产物参与提呈不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，这就意味着在同一人群中，接触同等性质、同等剂量粉尘，工龄相同而拥有不同HLAⅠ、Ⅱ类等位基因的不同个体，对粉尘的反应性和易感性不同，表现在人群中为有些个体易患尘肺(阳性相关)，而另一些对尘肺有较强的抵抗力(阴性相关)。由此可见，拥有不同的HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因是导致个体间免疫应答能力和对矽肺易感性出现差异的主要遗传学原因。有大量实验证明HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因的多态性在自体免疫性疾病(autoimmune disease,AID)的易感性中起到极为重要的作用[7]。
2 HLA基因多态性与结核易感性的研究进展
当前人们对结核病的遗传易感性研究较多，比如NAMP1(自然抗巨噬细胞吞噬蛋白1)、HLA(人类白细胞抗原)基因、TAF(编码肿瘤坏死因子)的基因、甘露糖结合蛋白、维生素D受体、γ干扰素、细胞内粘合分子等等，主要集中在前5种，对结核病与HLA基因的研究也较多，多数聚集在多态性很高的HLA-Ⅱ类基因上。Goldfeld等[11]研究发现在柬埔寨人中HLA-DRB1*0503等位基因与结核病的发病高度相关；Selbaraj等[12]报道印度人中DR2与肺结核呈正相关；俄罗斯人中PTB与HLA-DR2关联，而与DR3呈负相关[13]；Singh等[14]报道印度人中肺结核与HLA-DR2关联；印度尼西亚中肺结核与DR2关联[15]；在埃及[16]、北美黑人[17]、墨西哥人群[18]中未发现肺结核与DR2关联；乌兹别克斯坦人群的骨、关节结核与HLA-DR2关联[19]；柬埔寨人中肺结核与HLA-DQB1*0503基因强相关[11]。在中国北方人群中发现PTB与B35关联，南方人群中PTB与A11、B15关联[20]；南方汉族人中PTB与DR12-DR52,DR7-DR52,DR9-DR52单倍型有关联。
3 HLA基因多态性与尘肺易感性的研究进展
与此同时，近年来，国内外学者对HLA等位基因多态性与矽肺易感性的研究主要集中于HLA Ⅰ、Ⅱ类等位基因。Honda研究认为，矽肺组HLA-Bω54、HLA-DRω53、HLA-DR4的基因频率均显著高于对照组，而HLA-Bω52则显著下降；在对46例患者及多例未匹配对照的研究后表明：DQBl *0401,*0602,*0603频率显著上升；DQBl *0601显著下降，另外DQA1*0301也下降，但无统计学意义[21]，证实了HLA II类基因与矽肺有确定关系，认为在日本人中矽肺易感性主要与位于HLA-B座位的HLA-Bω54有关联。Rihs等[22]利用序列特异性寡核苷酸探针对204例德国尘肺矿工和52例可比条件下的非尘肺矿工的研究后认为：尘肺患者HLA-DR8(1*0801-0804)抗原频率显著升高，预示着尘肺的严重程度；非尘肺矿工HLA-DR1(1*0101-0103)抗原显著上升，而HLA-DR52(3*0101,0201,0202和0301)抗原频率显著下降，表明HLA-DR1的出现和HLA-DR52的缺乏在矿工尘肺的发生中起抵抗作用。Potolicchil等[23]在对意大利北部金属尘肺的研究后表明，病人组HLA-DPBl*02, HLA-DPBl*04频率升高，但金属尘肺毕竟不同于矽肺，人体对二种粉尘的易感基因是否相同还有待于验证。国内袁宝军[24]在对48例矽肺患者及100例健康凿岩工人的HLA基因经过PCR-SSP方法分析后认为：矽肺患者组HLA-DRBl*1401,HLA-DQBl*05等位基因频率明显高于对照组，分别为对照组的17.40倍和3.81倍；而HLA-DRBl*09明显下降，认为HLA-DRBl *1401, HLA-DQBl *05可能与矽肺易感有关，HLA-DRBl *09可能与机体抗矽肺的保护性有关。HLA-DR位点与机体易感性与保护性的双重作用有关。李建强等[25]在对33例煤工尘肺患者与104例可比条件下无其他疾病的井下工人的HLA等位基因分析后认为：煤工尘肺组HLA-DRBl * 040x基因频率明显上升，证实我国山西汉族人群中煤工尘肺与HLA-DRBl *040x关联。李继钊[26]研究认为：尘肺患者组HLA-DRB1*08频率增高，HLA-DRB1*06,09则下降。对HLA Ⅰ,Ⅱ类基因与矽肺相关性的研究尚未得到一致的结果，部分原因可能是在选择研究方法、病例等方面存在差异，也可能是人种、地域、民族等引起的差别。HLA和疾病相关可能是由于HLA某基因座位的等位基因和真正的疾病易感基因连锁不平衡，而HLA基因本身并不是引起疾病的真正基因即直接原因，仅仅是遗传标志[9]。综上所述，HLA与疾病相关性的机制不甚明晰，MHC基因以其极大数量的基因产物，赋予机体巨大潜力来对抗多变的内外环境，特别是对机体有害的因素。HLA分子无论在体液免疫或细胞免疫都起着重要的作用，可以说HLA分子在机体特异性免疫反应中处于中心的地位，HLA与疾病相关性的机制有待于进一步研究。
4 参考文献
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河北省唐山市，华北煤炭医学院预防医学系, 百拇医药(李浩庭 袁聚祥)