从基础到临床动脉粥样硬化研究百年纵览
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动脉粥样硬化性心脑血管疾病严重危害人类健康,在发达国家被称为“头号杀手”,是世界范围内的主要死亡原因。1990年全世界死亡人数约为5050万人,其中冠心病死亡人数高达626万人,居首位;脑血管病死亡人数约为438万人,居第二位。我国动脉粥样硬化性疾病的发病率虽低于西方国家,但近年呈上升趋势。据政府有关部门报告,1957年至1997年,我国心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例已由 12.07%升至39.4%。
病因学研究进展相对滞后
目前认为AS由遗传和环境因素相互作用所致
自1904年动脉粥样硬化(atheroselerosis,AS)一词被正式提出,基础和临床学科对AS的研究已有百余年,其防治技术也取得了很大的进步。但目前AS的防治还没有根本性的突破,离攻克这一疾病还存在一定距离。究其根本,是由于AS的病因学研究相对滞后。
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由于AS的发病过程十分复杂,故其确切病因至今尚未完全阐明。一般认为AS系由多个遗传和环境因素相互作用所致,习惯上将其称为AS危险因素,共分三类:①主要的独立危险因素,如吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等;②新显现的危险因素,如高同型半胱氨酸血症等;③潜在的危险因素,如年龄、性别等。其中血脂异常、高血压和糖尿病是最早被公认的重要危险因素。
对疾病性质的认识
从脂质堆积到炎症过程
1856年,德国病理学家Virchow提出AS的炎症理论,认为AS病变是动脉内膜的炎症反应,但未能引起足够重视。1863年,Virchow又提出AS的脂质浸润理论,认为AS主要是因血浆脂质水平增高所致。直至1999年,华盛顿大学医学院Ross教授提出AS病变是一种动脉血管的慢性炎症,认为各种危险因素都是通过诱导动脉炎症反应而引发AS病变,因此,抑制炎症反应是改善AS病变的重要措施。
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对病变的认识
从斑块大小到斑块性质
一百年来对AS病理生理学研究的突出进展是人们对AS病变的认识,由重视斑块的大小到重视斑块性质的转变。1976年,Rusell提出“损伤-反应”学说,他认为各种危险因素(包括血压的变化、紧张抑郁、高糖高脂及化学损伤等)造成动脉内膜损伤,体现在AS病变发生的始动环节。由于AS斑块逐渐增大,导致血管狭窄、远端缺血,从而引发临床症状。该理论认为冠心病的发病与否取决于斑块的成熟程度,即斑块大小。临床上按斑块导致管腔狭窄程度(4个等级)来确定病变的严重性。临床治疗以处理狭窄的“肇事”血管部位、恢复血流畅通作为最终目标。
然而在临床上,大部分心梗发生在管腔狭窄并不严重、但存在斑块破裂的血管,显然与上述理论不符。由此,1989年Muller等开始了关于急性心血管疾病触发性研究,描述了“动脉粥样硬化斑块易于破裂”的现象,提出斑块稳定性的问题。这也是近20年来动脉粥样硬化研究的一大进展。
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是什么因素促使“寂静”的AS斑块向破裂斑块转变?其中有两方面原因:①危险因素在破裂部位引起炎症反应,导致斑块的稳定性降低;②1995年Shah等提出,巨噬细胞可能通过释放基质金属蛋白酶(MMPs)溶解细胞外基质,导致斑块破裂。
在此概念下,临床上出现大量诊断斑块稳定性的辅助性指标,如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),C反应蛋白(CRP),特别是高敏CRP。其他指标还有CD40配体、白细胞介素-6等。临床治疗也转向以稳定斑块为目的,如他汀降脂,抗氧化剂对抗血管炎症并抑制MMPs活性,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)保护内皮功能等。
对血管事件的认识
从斑块破裂到粥样血栓形成
有研究表明,单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心脑血管事件,而在斑块破裂基础上的血栓形成——粥样血栓形成,才是急性冠脉综合征等临床缺血事件发生的主要原因。斑块破裂后,在凝血系统作用下,血小板最先到达内皮细胞激活部位,导致粥样血栓形成。可见,血小板不仅在激发炎症、促进AS病变发生发展过程中具有作用,而且在斑块破裂后血栓形成中也至关重要。因此,抗血小板治疗是一个重要措施,临床给予阿司匹林100 mg/d已被循证医学证实为最有效的预防手段。
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AS免疫机制的提出
oxLDL启动天然免疫反应通过APC激活获得性免疫
近年对病因学的基础研究虽有进展,但根本问题并没有解决:危险因素如何引起炎症?连接脂质代谢异常与炎症过程之间的桥梁到底是什么?
1999年,美国免疫学家Janeway提出天然免疫的模式识别理论,强调天然免疫对获得性免疫的指导和调控作用,指出抗原递呈细胞(APC)是紧密连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。
近年有学者提出AS免疫理论,认为AS始于动脉内膜脂质聚积和修饰产物的天然免疫反应。AS实际上是脂质代谢障碍产生的氧化修饰产物如(oxLDL)作用于血管壁而启动了天然免疫反应。天然免疫被激活后通过APC激活获得性免疫,最终引发血管炎性损伤,导致AS病变。显然,1983年Steinberg提出的氧化应激理论,已强调了oxLDL在AS病变发生的中心地位。oxLDL并非只通过清道夫受体给单核细胞输送胆固醇以促进泡沫细胞的形成,其本身就是一种内源性病原相关分子模式,通过相关信号转导途径控制炎症的级联反应,引发免疫性炎症反应。所以抗氧化治疗(如丙丁酚500 mg/d)可抑制LDL被氧化,减少oxLDL,不仅在动脉粥样硬化形成阶段抑制斑块增长,还可通过降低炎症的过程稳定斑块,为临床提供了新的治疗手段。
展 望
AS免疫机制的研究尽管取得较大进展,但仍需完善,需有更多研究对一些重要的观点加以证实,并达成共识。加强AS免疫机制的研究,确定AS的免疫学性质,尤其是探索天然免疫在AS炎症过程中的作用,是一个极具临床前景的研究领域,特别是对几种免疫细胞和模式识别受体的研究。
在临床治疗手段上,还应从新的理论角度研究他汀、阿司匹林、ACEI等在AS防治中的作用,对使用丙丁酚进行抗氧化应激反应的防治作用也需有新的认识。, http://www.100md.com