他汀类药物对心肌梗死后心室重构治疗的研究进展
关键词 他汀类药物；心室重构；心肌梗死
心室重构包括心肌细胞形态、结构及数量分布的改变，细胞外间质含量、种类分布的改变以及心肌实质间质比例失衡和心室形状结构的变化。心肌梗死后的心室重构是决定心肌梗死(MI)患者的心功能及预后的主要因素。如何预防和逆转心室重塑、降低心肌梗死后的病死率一直是临床关注的热点。近年来，他汀类药物降血脂以外的作用如改善心肌细胞功能、抑制血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶(MMPs)表达、下调AT1受体、抗炎等备受关注，这使得它在心肌梗死后心力衰竭治疗中的作用不仅局限于单一降脂方面。近年来，有相当数量的动物试验及少数临床试验结果显示：他汀类药物对改善心肌梗死后的左室重构及心功能可能有益。本文对这些问题予以概述。
1 他汀类药物改善心肌梗死后心室重构的可能机制
①他汀类药物可以抑制Ras、Racl和Rho等小G蛋白的类异戊二烯化修饰,导致胞浆内非活性的小G蛋白堆积,阻断细胞内信号转导,从而发挥抑制心肌细胞肥大的作用[1]。②他汀类药物可以通过抑制炎症因子水平，抑制炎性因子介导的心室重构。Zhang J等[2]研究发现：急性前壁心肌梗死大鼠模型分别予以安慰剂和辛伐他汀，与对照组比较辛伐他汀可以显著减少梗死和非梗死区域的致炎因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-β1、IL-6的表达，并且提升抗炎因子IL-10的表达，减少胶原在非梗死心肌区的沉积，并改善左室重构及左室功能。③他汀类药物能直接抑制胶原合成及其mRNA表达，减轻胶原沉积[3]。Bauersachs等[1]报道西伐他汀可以减少MI后梗死区I型胶原mRNA的表达，减少I型胶原含量及沉积。④他汀类药物可以抑制心肌基质金属蛋白酶(MMPs)激活的作用，从而发挥改善心肌间质重构的作用。Hayashidani等[4]发现MI后给予氟伐他汀治疗能够显著降低非梗死区的MMP-2、MMP-13的水平，增加非梗死区心肌的TIMP-2的水平，从而逆转MI后的左室重塑。⑤他汀类药物通过下调AT1受体，阻断参与心肌细胞肥大的RAS细胞内信号传导，达到抑制心肌肥大、改善左室重塑的作用。⑥他汀类药物可以促进NO生成并减少其灭活从而增强其利用度，进而来改善心室重构。Landmesser等[5]研究发现阿托伐他汀能显著改善心肌细胞纤维化， 但在NO合成酶缺失的大鼠却看不到这种作用。Nahrendorf 等[6]也发现西立伐他汀可以改善心肌梗死后心肌细胞肥大，并且这种作用可被一氧化氮合成酶抑制剂完全抵消。⑦他汀类药物可以通过降低组织中的内皮素-1(ET-1)水平来逆转心肌细胞肥大。Lee TM等[7]研究发现：心肌细胞的体积与局部的ET-1水平明显相关(P＝0.001)；普伐他汀可以改善心肌细胞肥大，同时普伐他汀可以抑制升高的ET-1水平，提示其改善心室重构的机制可能是通过减少组织中的ET-1水平来实现。
2 动物试验研究
自上世纪末、本世纪初开始，国内外陆续有人开始进行他汀类药物对心肌梗死后左室重构治疗的动物试验研究，分别从超声心动图检查、血流动力学测定、心室重量、心肌病理学、生化等方面研究他汀类药物对左室重构的可能益处及其可能机制。Bauersachs 等[1]进行的针对西立伐他汀对心肌梗死后大鼠左室重构的研究显示：他汀类药物可以改善大面积心肌梗死后心衰大鼠的左室重构和左室功能，可能延缓心力衰竭的进程。该研究中西立伐他汀治疗组左室舒张末直径及左室舒张末压较安慰剂对照组明显降低[(13.7±2.7)mmHg vs (24.1±4.1)mmHg，P<0.05]，左室收缩、舒张功能及左室压最大上升速率(dp/dtmax)和下降速率(dp/dtmin)较对照组明显升高。Hayashidani等[4]针对氟伐他汀对心肌梗死后大鼠左室重构的研究显示：氟伐他汀组与对照组相比提高存活率(二组分别为86%和61%,P<0.05)，而在心肌梗死范围上差异无统计学意义。氟伐他汀可以降低左室舒张末压和左室舒张末容积及肺的重量，可以提高左室射血分数(LVEF)；而且，氟伐他汀可以抑制非心肌梗死区心肌肥厚和间质纤维化。Nahrendorf 等[6]以心脏MRI评价西立伐他汀对心肌梗死大鼠模型左室重构的作用，结果发现：左室重构可以被他汀类药物明显改善，心肌肥大可以被抑制，心脏整体功能被改善。心肌梗死后4周和12周比较：安慰剂组左室质量增加：(235.3±33.7)mg vs 西立伐他汀组(59.8±20.5)mg(P<0.05)；而且西立伐他汀组心输出量增高：第十二周时：对照剂组：(76.1±2.9) ml/min vs 他汀组(95.8±4.8)ml/min(P<0.05)。相似的结果在Lee[7]和Landmesser等[5]的大鼠心肌梗死模型中也得到证实。
3 体外试验研究
澳洲Monash大学的Martin等[3]发现：细胞外基质病理沉积是心肌梗死后心室重塑的关键。向大鼠成心肌纤维细胞中添加阿托伐他汀，可以观察到：由转化生长因子β1(TGF-β1)或血管紧张素(Ang)Ⅱ激发的胶原合成受到抑制，与不添加阿托伐他汀相比，胶原合成分别减少3.7 倍(P<0.01)和5.3倍(P<0.01)，并且这种抑制成剂量依赖型。同样的试验结果在人成心肌纤维细胞中也可见到。阿托伐他汀也呈剂量依赖型的抑制TGF-β1和 AngⅡ诱导的增多的α(I)-溶胶原mRNA。从而证实：阿托伐他汀可以直接抑制成心肌纤维细胞胶原的产生，这种抗纤维化的作用可能对他汀类药物抗心室重构作用有利。
4 他汀类药物与血管紧张素受体拮抗剂的交叉作用
Lin MS等[8]研究对心肌梗死大鼠模型进行奥美沙坦、普伐他汀治疗及二者联合应用比较。分析表明：联合治疗对减少心肌梗死后心肌肥大和心肌细胞纤维化有叠加效应，减少左室重构导致的心律失常发生。国内魏盟等[9]比较普伐他汀和福辛普利对心肌梗死大鼠模型左室重构影响的研究显示：福辛普利、普伐他汀及二者联合用药均使AMI组增加的左室舒张末压、左室舒张末直径、左室相对重量下降(P<0.05～0.01)，使下降的左室压最大上升速率和下降速率、左室短轴缩短率、射血分数不同程度增加(P<0.05～0.01)，联合用药较单用福辛普利或普伐他汀，对射血分数、左室短轴缩短率、左室压最大上升速率增加更明显(P<0.05)。从而提示普伐他汀、福辛普利单用及联合应用均能缓解大鼠AMI后心室重构、改善心功能，且以联合应用改善心功能效果更优。
5 临床研究
Ohara等[10]对35个首次发生急性前壁心肌梗死的患者进行研究表明：短期他汀类药物治疗可以阻止心肌梗死后左室的重构及改善心功能。35例患者在发病12h内接受罪犯血管介入治疗，并被随机分为二组，10例服用他汀类药物，25例服用安慰剂对照，分别在血管成形术后(基线)及发病4周后行二维超声心动图检查。基线时，二组的左室射血分数(LVEF)无明显差别。4周后，他汀组LVEF高于对照组[(58.2±5.0)vs(49.0±12.7)[6]，P<0.05]。而且，4周时他汀组舒张末期容积(LVEDV)较对照组低[(12.1±29.6)vs(39.9± 35.7)ml，P<0.05]。多重回归分析证实：他汀对于降低LVEDV是一个独立因素。
6 他汀类药物治疗可能的限制因素
他汀类药物可能会减弱辅酶Q10(CoQ10)的合成，因此可能导致或加重肌病及多发性神经病变[11]。内毒素-脂蛋白假说认为他汀类药物可能减弱脂蛋白对机体炎症免疫反应的保护作用，从而导致炎性细胞因子的激活[12]。Afsarmanesh等[13]报道：在慢性心力衰竭患者中，血浆总胆固醇水平偏低与病死率升高显著相关。以上这些因素可能限制他汀类药物在心肌梗死后心衰患者中的应用。
7 结论
目前较多研究结果均提示他汀类药物有益于心肌梗死后的左室重构，进而对改善心功能及预后有潜在益处。但由于他汀类药物对心肌梗死后心室重构作用的临床试验资料有限，加之可能存在他汀类药物应用的限制因素，所以目前他汀类药物对该领域的应用仍不成熟。有必要进行更加细致和大规模的临床研究。目前正在进行的大规模临床试验CORONA( Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure )[14]、GISSI-HF试验[15]，或许可以提供一些更加翔实的资料和令人信服的结论。
8 参考文献
[1] Bauersachs J,Galuppo P,Fraccarollo D,et al.Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction[J].Circulation，2001，104(9):982-985
[2] Zhang J,Cheng X,Liao YH,et al.Simvastatin regulates myocardial cytokine expression and improves ventricular remodeling in rats after acute myocardial infarction[J].Cardiovasc Drugs Ther，2005,19(1):13-21
[3] Martin J,Denver R,Bailey M,et al.In vitro inhibitory effects of atorvastatin on cardiac fibroblasts: implications for ventricular remodelling[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2005，32(9):697-701
[4] Hayashidani S,Tsutsui H,Shiomi T,et al.Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction[J].Circulation，2002，105(7):868-873
[5] Landmesser U,Engberding N,Bahlmann FH,et al.Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation，2004，110(14):1933-1939
[6] Nahrendorf M,Hu K,Hiller KH,et al.Impact of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction: an experimental serial cardiac magnetic resonance imaging study[J].J Am Coll Cardiol，2002，40(9):1695-1700
[7] Lee TM,Chou TF,Tsai CH.Effects of pravastatin on cardiomyocyte hypertrophy and ventricular vulnerability in normolipidemic rats after myocardial infarction[J].J Mol Cell Cardiol，2003，35(12):1449-1459
[8] Lin MS,Chou TF,Chang NC.Additive effects of combined blockade of AT1 receptor and HMG-CoA reductase on left ventricular remodeling in infarcted rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291(3):H1281-1289
[9] 魏盟，顾水明，张昀昀，等.普伐他汀、福辛普利及合用对大鼠心肌梗死后肿瘤坏死因子、OL表达及心室重构的影响[J].中华心血管病杂志，2005,33(5)：444-447
[10] Ohara Y,Hiasa Y,Hosokawa S,et al.Impact of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on left ventricular remodeling in patients with acute anterior myocardial infarction after primary coronary angioplasty[J].Int Heart J，2005，46(6):987-995
[11] Levyhb,Kohl Haas HK.Considerations for supplementing with coenzyme Q10 during statin therapy[J].Ann Pharmacother,2006,40:290-294
[12] Rauchhaus M,Coats AJ,Anker SD.The endotoxin-lipoprotein hypothesis[J].Lancet，2000，356(9233):930-933
[13] Afsarmanesh N,Horwich TB,Fonarow GC.Low serum total cholesterol is associated withincreased mortality in nonischemic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(Suppl A):59A
[14] Kjekshus J,Dunselman P,Blideskog M,et al.A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics[J].Eur J Heart Fail，2005，7(6):1059-1069
[15] Tavazzi L,Tognoni G,Franzosi MG,et al.GISSI-HF Investigators.Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure[J].Eur J Heart Fail，2004，6(5):531-533
100037 北京市，中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院, 百拇医药(翟玫 赵京林)
心室重构包括心肌细胞形态、结构及数量分布的改变，细胞外间质含量、种类分布的改变以及心肌实质间质比例失衡和心室形状结构的变化。心肌梗死后的心室重构是决定心肌梗死(MI)患者的心功能及预后的主要因素。如何预防和逆转心室重塑、降低心肌梗死后的病死率一直是临床关注的热点。近年来，他汀类药物降血脂以外的作用如改善心肌细胞功能、抑制血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶(MMPs)表达、下调AT1受体、抗炎等备受关注，这使得它在心肌梗死后心力衰竭治疗中的作用不仅局限于单一降脂方面。近年来，有相当数量的动物试验及少数临床试验结果显示：他汀类药物对改善心肌梗死后的左室重构及心功能可能有益。本文对这些问题予以概述。
1 他汀类药物改善心肌梗死后心室重构的可能机制
①他汀类药物可以抑制Ras、Racl和Rho等小G蛋白的类异戊二烯化修饰,导致胞浆内非活性的小G蛋白堆积,阻断细胞内信号转导,从而发挥抑制心肌细胞肥大的作用[1]。②他汀类药物可以通过抑制炎症因子水平，抑制炎性因子介导的心室重构。Zhang J等[2]研究发现：急性前壁心肌梗死大鼠模型分别予以安慰剂和辛伐他汀，与对照组比较辛伐他汀可以显著减少梗死和非梗死区域的致炎因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-β1、IL-6的表达，并且提升抗炎因子IL-10的表达，减少胶原在非梗死心肌区的沉积，并改善左室重构及左室功能。③他汀类药物能直接抑制胶原合成及其mRNA表达，减轻胶原沉积[3]。Bauersachs等[1]报道西伐他汀可以减少MI后梗死区I型胶原mRNA的表达，减少I型胶原含量及沉积。④他汀类药物可以抑制心肌基质金属蛋白酶(MMPs)激活的作用，从而发挥改善心肌间质重构的作用。Hayashidani等[4]发现MI后给予氟伐他汀治疗能够显著降低非梗死区的MMP-2、MMP-13的水平，增加非梗死区心肌的TIMP-2的水平，从而逆转MI后的左室重塑。⑤他汀类药物通过下调AT1受体，阻断参与心肌细胞肥大的RAS细胞内信号传导，达到抑制心肌肥大、改善左室重塑的作用。⑥他汀类药物可以促进NO生成并减少其灭活从而增强其利用度，进而来改善心室重构。Landmesser等[5]研究发现阿托伐他汀能显著改善心肌细胞纤维化， 但在NO合成酶缺失的大鼠却看不到这种作用。Nahrendorf 等[6]也发现西立伐他汀可以改善心肌梗死后心肌细胞肥大，并且这种作用可被一氧化氮合成酶抑制剂完全抵消。⑦他汀类药物可以通过降低组织中的内皮素-1(ET-1)水平来逆转心肌细胞肥大。Lee TM等[7]研究发现：心肌细胞的体积与局部的ET-1水平明显相关(P＝0.001)；普伐他汀可以改善心肌细胞肥大，同时普伐他汀可以抑制升高的ET-1水平，提示其改善心室重构的机制可能是通过减少组织中的ET-1水平来实现。
2 动物试验研究
自上世纪末、本世纪初开始，国内外陆续有人开始进行他汀类药物对心肌梗死后左室重构治疗的动物试验研究，分别从超声心动图检查、血流动力学测定、心室重量、心肌病理学、生化等方面研究他汀类药物对左室重构的可能益处及其可能机制。Bauersachs 等[1]进行的针对西立伐他汀对心肌梗死后大鼠左室重构的研究显示：他汀类药物可以改善大面积心肌梗死后心衰大鼠的左室重构和左室功能，可能延缓心力衰竭的进程。该研究中西立伐他汀治疗组左室舒张末直径及左室舒张末压较安慰剂对照组明显降低[(13.7±2.7)mmHg vs (24.1±4.1)mmHg，P<0.05]，左室收缩、舒张功能及左室压最大上升速率(dp/dtmax)和下降速率(dp/dtmin)较对照组明显升高。Hayashidani等[4]针对氟伐他汀对心肌梗死后大鼠左室重构的研究显示：氟伐他汀组与对照组相比提高存活率(二组分别为86%和61%,P<0.05)，而在心肌梗死范围上差异无统计学意义。氟伐他汀可以降低左室舒张末压和左室舒张末容积及肺的重量，可以提高左室射血分数(LVEF)；而且，氟伐他汀可以抑制非心肌梗死区心肌肥厚和间质纤维化。Nahrendorf 等[6]以心脏MRI评价西立伐他汀对心肌梗死大鼠模型左室重构的作用，结果发现：左室重构可以被他汀类药物明显改善，心肌肥大可以被抑制，心脏整体功能被改善。心肌梗死后4周和12周比较：安慰剂组左室质量增加：(235.3±33.7)mg vs 西立伐他汀组(59.8±20.5)mg(P<0.05)；而且西立伐他汀组心输出量增高：第十二周时：对照剂组：(76.1±2.9) ml/min vs 他汀组(95.8±4.8)ml/min(P<0.05)。相似的结果在Lee[7]和Landmesser等[5]的大鼠心肌梗死模型中也得到证实。
3 体外试验研究
澳洲Monash大学的Martin等[3]发现：细胞外基质病理沉积是心肌梗死后心室重塑的关键。向大鼠成心肌纤维细胞中添加阿托伐他汀，可以观察到：由转化生长因子β1(TGF-β1)或血管紧张素(Ang)Ⅱ激发的胶原合成受到抑制，与不添加阿托伐他汀相比，胶原合成分别减少3.7 倍(P<0.01)和5.3倍(P<0.01)，并且这种抑制成剂量依赖型。同样的试验结果在人成心肌纤维细胞中也可见到。阿托伐他汀也呈剂量依赖型的抑制TGF-β1和 AngⅡ诱导的增多的α(I)-溶胶原mRNA。从而证实：阿托伐他汀可以直接抑制成心肌纤维细胞胶原的产生，这种抗纤维化的作用可能对他汀类药物抗心室重构作用有利。
4 他汀类药物与血管紧张素受体拮抗剂的交叉作用
Lin MS等[8]研究对心肌梗死大鼠模型进行奥美沙坦、普伐他汀治疗及二者联合应用比较。分析表明：联合治疗对减少心肌梗死后心肌肥大和心肌细胞纤维化有叠加效应，减少左室重构导致的心律失常发生。国内魏盟等[9]比较普伐他汀和福辛普利对心肌梗死大鼠模型左室重构影响的研究显示：福辛普利、普伐他汀及二者联合用药均使AMI组增加的左室舒张末压、左室舒张末直径、左室相对重量下降(P<0.05～0.01)，使下降的左室压最大上升速率和下降速率、左室短轴缩短率、射血分数不同程度增加(P<0.05～0.01)，联合用药较单用福辛普利或普伐他汀，对射血分数、左室短轴缩短率、左室压最大上升速率增加更明显(P<0.05)。从而提示普伐他汀、福辛普利单用及联合应用均能缓解大鼠AMI后心室重构、改善心功能，且以联合应用改善心功能效果更优。
5 临床研究
Ohara等[10]对35个首次发生急性前壁心肌梗死的患者进行研究表明：短期他汀类药物治疗可以阻止心肌梗死后左室的重构及改善心功能。35例患者在发病12h内接受罪犯血管介入治疗，并被随机分为二组，10例服用他汀类药物，25例服用安慰剂对照，分别在血管成形术后(基线)及发病4周后行二维超声心动图检查。基线时，二组的左室射血分数(LVEF)无明显差别。4周后，他汀组LVEF高于对照组[(58.2±5.0)vs(49.0±12.7)[6]，P<0.05]。而且，4周时他汀组舒张末期容积(LVEDV)较对照组低[(12.1±29.6)vs(39.9± 35.7)ml，P<0.05]。多重回归分析证实：他汀对于降低LVEDV是一个独立因素。
6 他汀类药物治疗可能的限制因素
他汀类药物可能会减弱辅酶Q10(CoQ10)的合成，因此可能导致或加重肌病及多发性神经病变[11]。内毒素-脂蛋白假说认为他汀类药物可能减弱脂蛋白对机体炎症免疫反应的保护作用，从而导致炎性细胞因子的激活[12]。Afsarmanesh等[13]报道：在慢性心力衰竭患者中，血浆总胆固醇水平偏低与病死率升高显著相关。以上这些因素可能限制他汀类药物在心肌梗死后心衰患者中的应用。
7 结论
目前较多研究结果均提示他汀类药物有益于心肌梗死后的左室重构，进而对改善心功能及预后有潜在益处。但由于他汀类药物对心肌梗死后心室重构作用的临床试验资料有限，加之可能存在他汀类药物应用的限制因素，所以目前他汀类药物对该领域的应用仍不成熟。有必要进行更加细致和大规模的临床研究。目前正在进行的大规模临床试验CORONA( Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure )[14]、GISSI-HF试验[15]，或许可以提供一些更加翔实的资料和令人信服的结论。
8 参考文献
[1] Bauersachs J,Galuppo P,Fraccarollo D,et al.Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction[J].Circulation，2001，104(9):982-985
[2] Zhang J,Cheng X,Liao YH,et al.Simvastatin regulates myocardial cytokine expression and improves ventricular remodeling in rats after acute myocardial infarction[J].Cardiovasc Drugs Ther，2005,19(1):13-21
[3] Martin J,Denver R,Bailey M,et al.In vitro inhibitory effects of atorvastatin on cardiac fibroblasts: implications for ventricular remodelling[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2005，32(9):697-701
[4] Hayashidani S,Tsutsui H,Shiomi T,et al.Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction[J].Circulation，2002，105(7):868-873
[5] Landmesser U,Engberding N,Bahlmann FH,et al.Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation，2004，110(14):1933-1939
[6] Nahrendorf M,Hu K,Hiller KH,et al.Impact of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction: an experimental serial cardiac magnetic resonance imaging study[J].J Am Coll Cardiol，2002，40(9):1695-1700
[7] Lee TM,Chou TF,Tsai CH.Effects of pravastatin on cardiomyocyte hypertrophy and ventricular vulnerability in normolipidemic rats after myocardial infarction[J].J Mol Cell Cardiol，2003，35(12):1449-1459
[8] Lin MS,Chou TF,Chang NC.Additive effects of combined blockade of AT1 receptor and HMG-CoA reductase on left ventricular remodeling in infarcted rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291(3):H1281-1289
[9] 魏盟，顾水明，张昀昀，等.普伐他汀、福辛普利及合用对大鼠心肌梗死后肿瘤坏死因子、OL表达及心室重构的影响[J].中华心血管病杂志，2005,33(5)：444-447
[10] Ohara Y,Hiasa Y,Hosokawa S,et al.Impact of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on left ventricular remodeling in patients with acute anterior myocardial infarction after primary coronary angioplasty[J].Int Heart J，2005，46(6):987-995
[11] Levyhb,Kohl Haas HK.Considerations for supplementing with coenzyme Q10 during statin therapy[J].Ann Pharmacother,2006,40:290-294
[12] Rauchhaus M,Coats AJ,Anker SD.The endotoxin-lipoprotein hypothesis[J].Lancet，2000，356(9233):930-933
[13] Afsarmanesh N,Horwich TB,Fonarow GC.Low serum total cholesterol is associated withincreased mortality in nonischemic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(Suppl A):59A
[14] Kjekshus J,Dunselman P,Blideskog M,et al.A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics[J].Eur J Heart Fail，2005，7(6):1059-1069
[15] Tavazzi L,Tognoni G,Franzosi MG,et al.GISSI-HF Investigators.Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure[J].Eur J Heart Fail，2004，6(5):531-533
100037 北京市，中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院, 百拇医药(翟玫 赵京林)