激活神奇基因p53构筑防癌安全网
得益于医学的飞速发展,不少曾被认为是“不治之症”的病症最终都被成功地攻克。但是，对于癌症，目前人们仍是“谈癌色变”，而治愈恶性肿瘤也已成为21世纪科学家和医学家们不断努力的目标。值得安慰的是，这方面研究的进展也总是惊喜不断。最近，美国癌症治疗研究领域传来令人鼓舞的消息，麻省理工学院及纽约冷泉港癌症研究中心的两项实验首次揭示通过激活小鼠体内的抑癌基因p53,肿瘤实体出现了萎缩乃至消失的现象。此次的研究结果无异于为治愈癌症注入了新的希望，该研究论文已发表于《自然》杂志上。
p53基因：抗击肿瘤的武器
美国麻省理工学院(MIT)癌症研究中心的博士后、意大利学者Andrea Ventura分析认为，在普通细胞中，p53基因对细胞的生存周期起调控作用。当p53基因发挥正常功能时，可激活细胞DNA的修复机制，并阻止DNA受损的细胞进行分裂。如果DNA的损伤不可修复，p53基因将会通过诱导细胞的凋亡进程或发生程序性细胞死亡，致使细胞自我消灭。
, 百拇医药
另一课题组的研究负责人之一、纽约冷泉港(CSH)癌症研究中心的Scott Lowe博士指出：“当p53基因由于变异或缺失而被关闭时，细胞即使在DNA受损的情况下也会不可控地分裂，导致其更接近癌变。”
“p53基因的作用是帮助细胞在受激时渡过难关。”Lowe博士说，“因此，如果细胞因某些原因而受损，该基因表达的蛋白能使其停止生长，这样就不会导致其失控乃至形成癌变。实际上，p53基因甚至能通过诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡来杀死癌细胞。令人沮丧的是，这一防癌‘安全网’在肿瘤细胞中几乎总被关闭。”
小鼠实验：重新激活p53基因→肿瘤灭亡
(一)MIT里的曙光
在研究中，MIT癌症研究中心研究人员使用的是p53基因被关闭的实验小鼠，这批小鼠也同时被加了一个基因“开关”，使研究者能够在小鼠体内的肿瘤开始生长后重新激活p53基因。一旦这个“开关”被激活，p53蛋白就会在肿瘤细胞中生成。研究显示的结果振奋人心：小鼠肿瘤细胞中的p53基因被重新激活后，其肿瘤体积大大减小，大多数肿瘤被观察到有40%～100%的萎缩现象。
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有两种不同类型的恶性肿瘤——淋巴瘤和肉瘤都被列入了这次的研究范围。在淋巴瘤小鼠模型中，肿瘤细胞在p53基因重新激活的1～2天内即发生自我凋亡；而肉瘤(会影响结缔组织)小鼠模型的肿瘤细胞并未发生自我凋亡，但会进入衰退或生长停滞状态。
MIT的研究人员尚不清楚为何这两类恶性肿瘤被影响的方式不同，不过他们已经开始通过识别p53基因开启后不同肿瘤细胞中被重新激活的其他基因来找出其作用机制。“至少，这一研究为肿瘤生长需要对抑癌基因的持续抑制这一假说提供了至关重要的基因学证据。”博士后Ventura对这一看法非常肯定。
(二)CSH里的兴奋
与此同时，CSH的Lowe博士麾下的研究团队也在探索p53基因被重新激活的可行性。他们先使用RNA干扰(RNAi)技术关闭癌症易发小鼠的p53基因表达，然后又重新“开启”p53基因来观察其引起的现象。研究结果也是十分震撼的——小鼠体内的肿瘤在p53基因失活后立即出现，而当这一基因重新“开启”后，肿瘤便开始萎缩。Lowe博士认为，这是对“p53基因失活是诱发肿瘤以及肿瘤细胞维持自身生存的关键因素”这一理论的“最佳证明”。
, http://www.100md.com
Lowe博士表示，他一度以为重新激活的p53蛋白会通过直接诱导肿瘤细胞进入自我凋亡程序来杀死它们。“但此次研究结果发现这并非主要的作用机制，p53蛋白主要是诱导了细胞衰老的过程。”他说。
从本质上而言，p53基因的重新激活使细胞进入了生命周期中的某个特定阶段，有效地使其进入休眠，但这并不能解释为何在p53基因的影响下肿瘤持续萎缩的现象。“肿瘤细胞究竟去了哪里？”Lowe博士对此表示疑惑。
进一步的研究揭示了答案。根据Lowe博士的研究，“p53基因的重新开启”似乎对恢复癌症小鼠模型免疫系统的相关基因有正调控的作用，因为正是免疫系统“吞噬”了肿瘤细胞。更重要的是，在衰老的肿瘤细胞中进行吞噬作用的并非目标高度特异性的杀伤细胞(如B细胞或T细胞)，而是在日常炎症过程中最平常不过的巨噬细胞。“这才是真正让人激动不已的。”Lowe博士说，“我们并未预料到有这种情况发生。这似乎是由于肿瘤细胞内发生的某种相互作用导致了免疫系统的恢复。我们将对这一机制进行更深入的了解，以将其用于治疗。”
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进军人类癌症研究：打开p53基因的激活“开关”
在早期的研究中，肿瘤专家们就明确提出了“p53基因是影响肿瘤生长的重要基因之一”这一理论。随着研究的不断进展和深入，人们在治愈肿瘤的这条荆棘路上是越走越顺畅。
MIT癌症研究中心的科学家们已经设想好了启动人类癌细胞中p53蛋白表达的可能的治疗方法，主要是借助小分子使变异的p53蛋白恢复功能，或是通过基因技术将p53基因的新拷贝引入肿瘤细胞中。在研究中，他们发现p53基因的开启不会对正常细胞造成损伤，因为其从未在正常细胞中表达过。Ventura乐观地分析，“这意味着你可以放心地设计药物来恢复p53基因的表达，而不必太担心它的毒副作用。”在后续的研究中，MIT的研究者将通过小鼠模型继续对其他类型的恶性肿瘤，如皮肤癌等进行研究，并考察同样的方法是否会对p53蛋白以外的肿瘤抑制蛋白奏效。
CSH的Lowe则谨慎地称，“要将目前的研究发现应用于临床治疗，还有相当长的一段路要走。”但是他也指出，“不可否认，研究结果使我们对人类免疫系统吞噬p53基因重新激活后所弱化的癌细胞的惊人能力有了全新认识。”他相信，p53基因被重新激活后对癌细胞的影响过程，可能还有其他“成员”的参与，而这些未知的“成员”可能具有相似的生物学功能。
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肿瘤抑制基因相关研究的积极倡导者、哈佛医学院医学教授Ronald DePinho认为，“从抗癌药物研发的观点来看，MIT和CSH两个癌症研究中心得出的相似结论，很可能为恶性肿瘤的治愈开辟出一条卓有成效的新途径。”DePinho及其他研究团队曾经就各种“癌基因”—旦被开启后对癌症的影响做了不少开拓性工作。“同自己先期的研究相比”，Depinho评价说，“这次新研究所做的工作就是关注硬币的另一面，即对肿瘤的抑制因素进行了具体的研究。”
尽管离通过抑癌基因p53开发抗癌药物还有很长的路要走，但学者们充满了信心——目前已发现有些化合物能够直接作用于p53激酶途径，使p53基因被重新激活。我们可以乐观地预计，研发出药物重新激活抑癌基因的目标已不再是遥遥无期。
Tips
什么是p53基因
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。人类对p53基因的认识也从癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因有了飞跃式的转变。目前的研究表明，引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子。p53基因与人类一半以上的恶性肿瘤有关，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，在这些恶性肿瘤中都可观察到p53抑癌基因相关生化路径的失活。因此，这一途径长期以来都是癌症研究领域的热门。不过，虽然p53基因在许多肿瘤发育过程中的关键作用已久为人知——有超过一半的人类癌症病例中发现p53基因出现了变异，而且，研究人员已经识别出了一些能够恢复p53基因功能的化合物，但时至今日，p53基因活性的恢复是否能确实令初期肿瘤生长进程逆转仍不得而知。, http://www.100md.com(劳若君 董欢霁)
p53基因：抗击肿瘤的武器
美国麻省理工学院(MIT)癌症研究中心的博士后、意大利学者Andrea Ventura分析认为，在普通细胞中，p53基因对细胞的生存周期起调控作用。当p53基因发挥正常功能时，可激活细胞DNA的修复机制，并阻止DNA受损的细胞进行分裂。如果DNA的损伤不可修复，p53基因将会通过诱导细胞的凋亡进程或发生程序性细胞死亡，致使细胞自我消灭。
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另一课题组的研究负责人之一、纽约冷泉港(CSH)癌症研究中心的Scott Lowe博士指出：“当p53基因由于变异或缺失而被关闭时，细胞即使在DNA受损的情况下也会不可控地分裂，导致其更接近癌变。”
“p53基因的作用是帮助细胞在受激时渡过难关。”Lowe博士说，“因此，如果细胞因某些原因而受损，该基因表达的蛋白能使其停止生长，这样就不会导致其失控乃至形成癌变。实际上，p53基因甚至能通过诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡来杀死癌细胞。令人沮丧的是，这一防癌‘安全网’在肿瘤细胞中几乎总被关闭。”
小鼠实验：重新激活p53基因→肿瘤灭亡
(一)MIT里的曙光
在研究中，MIT癌症研究中心研究人员使用的是p53基因被关闭的实验小鼠，这批小鼠也同时被加了一个基因“开关”，使研究者能够在小鼠体内的肿瘤开始生长后重新激活p53基因。一旦这个“开关”被激活，p53蛋白就会在肿瘤细胞中生成。研究显示的结果振奋人心：小鼠肿瘤细胞中的p53基因被重新激活后，其肿瘤体积大大减小，大多数肿瘤被观察到有40%～100%的萎缩现象。
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有两种不同类型的恶性肿瘤——淋巴瘤和肉瘤都被列入了这次的研究范围。在淋巴瘤小鼠模型中，肿瘤细胞在p53基因重新激活的1～2天内即发生自我凋亡；而肉瘤(会影响结缔组织)小鼠模型的肿瘤细胞并未发生自我凋亡，但会进入衰退或生长停滞状态。
MIT的研究人员尚不清楚为何这两类恶性肿瘤被影响的方式不同，不过他们已经开始通过识别p53基因开启后不同肿瘤细胞中被重新激活的其他基因来找出其作用机制。“至少，这一研究为肿瘤生长需要对抑癌基因的持续抑制这一假说提供了至关重要的基因学证据。”博士后Ventura对这一看法非常肯定。
(二)CSH里的兴奋
与此同时，CSH的Lowe博士麾下的研究团队也在探索p53基因被重新激活的可行性。他们先使用RNA干扰(RNAi)技术关闭癌症易发小鼠的p53基因表达，然后又重新“开启”p53基因来观察其引起的现象。研究结果也是十分震撼的——小鼠体内的肿瘤在p53基因失活后立即出现，而当这一基因重新“开启”后，肿瘤便开始萎缩。Lowe博士认为，这是对“p53基因失活是诱发肿瘤以及肿瘤细胞维持自身生存的关键因素”这一理论的“最佳证明”。
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Lowe博士表示，他一度以为重新激活的p53蛋白会通过直接诱导肿瘤细胞进入自我凋亡程序来杀死它们。“但此次研究结果发现这并非主要的作用机制，p53蛋白主要是诱导了细胞衰老的过程。”他说。
从本质上而言，p53基因的重新激活使细胞进入了生命周期中的某个特定阶段，有效地使其进入休眠，但这并不能解释为何在p53基因的影响下肿瘤持续萎缩的现象。“肿瘤细胞究竟去了哪里？”Lowe博士对此表示疑惑。
进一步的研究揭示了答案。根据Lowe博士的研究，“p53基因的重新开启”似乎对恢复癌症小鼠模型免疫系统的相关基因有正调控的作用，因为正是免疫系统“吞噬”了肿瘤细胞。更重要的是，在衰老的肿瘤细胞中进行吞噬作用的并非目标高度特异性的杀伤细胞(如B细胞或T细胞)，而是在日常炎症过程中最平常不过的巨噬细胞。“这才是真正让人激动不已的。”Lowe博士说，“我们并未预料到有这种情况发生。这似乎是由于肿瘤细胞内发生的某种相互作用导致了免疫系统的恢复。我们将对这一机制进行更深入的了解，以将其用于治疗。”
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进军人类癌症研究：打开p53基因的激活“开关”
在早期的研究中，肿瘤专家们就明确提出了“p53基因是影响肿瘤生长的重要基因之一”这一理论。随着研究的不断进展和深入，人们在治愈肿瘤的这条荆棘路上是越走越顺畅。
MIT癌症研究中心的科学家们已经设想好了启动人类癌细胞中p53蛋白表达的可能的治疗方法，主要是借助小分子使变异的p53蛋白恢复功能，或是通过基因技术将p53基因的新拷贝引入肿瘤细胞中。在研究中，他们发现p53基因的开启不会对正常细胞造成损伤，因为其从未在正常细胞中表达过。Ventura乐观地分析，“这意味着你可以放心地设计药物来恢复p53基因的表达，而不必太担心它的毒副作用。”在后续的研究中，MIT的研究者将通过小鼠模型继续对其他类型的恶性肿瘤，如皮肤癌等进行研究，并考察同样的方法是否会对p53蛋白以外的肿瘤抑制蛋白奏效。
CSH的Lowe则谨慎地称，“要将目前的研究发现应用于临床治疗，还有相当长的一段路要走。”但是他也指出，“不可否认，研究结果使我们对人类免疫系统吞噬p53基因重新激活后所弱化的癌细胞的惊人能力有了全新认识。”他相信，p53基因被重新激活后对癌细胞的影响过程，可能还有其他“成员”的参与，而这些未知的“成员”可能具有相似的生物学功能。
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肿瘤抑制基因相关研究的积极倡导者、哈佛医学院医学教授Ronald DePinho认为，“从抗癌药物研发的观点来看，MIT和CSH两个癌症研究中心得出的相似结论，很可能为恶性肿瘤的治愈开辟出一条卓有成效的新途径。”DePinho及其他研究团队曾经就各种“癌基因”—旦被开启后对癌症的影响做了不少开拓性工作。“同自己先期的研究相比”，Depinho评价说，“这次新研究所做的工作就是关注硬币的另一面，即对肿瘤的抑制因素进行了具体的研究。”
尽管离通过抑癌基因p53开发抗癌药物还有很长的路要走，但学者们充满了信心——目前已发现有些化合物能够直接作用于p53激酶途径，使p53基因被重新激活。我们可以乐观地预计，研发出药物重新激活抑癌基因的目标已不再是遥遥无期。
Tips
什么是p53基因
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。人类对p53基因的认识也从癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因有了飞跃式的转变。目前的研究表明，引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子。p53基因与人类一半以上的恶性肿瘤有关，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，在这些恶性肿瘤中都可观察到p53抑癌基因相关生化路径的失活。因此，这一途径长期以来都是癌症研究领域的热门。不过，虽然p53基因在许多肿瘤发育过程中的关键作用已久为人知——有超过一半的人类癌症病例中发现p53基因出现了变异，而且，研究人员已经识别出了一些能够恢复p53基因功能的化合物，但时至今日，p53基因活性的恢复是否能确实令初期肿瘤生长进程逆转仍不得而知。, http://www.100md.com(劳若君 董欢霁)