作者：钱震(上海)

    摘要：由于临床上抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，特别是AIDS患者的增多，使得浅部、深部真菌感染的病例急剧增加。因此寻找新的抗真菌的化合物成为迫切的需要。基于真菌和人的基因组差异，抗真菌药物靶点的基因将集中在麦角固醇、鞘脂、壳多糖、β-葡聚糖和甘露聚糖生物合成途径上的关键酶。根据这些靶点基因的蛋白质三维结构信息，虚拟筛选新的抗真菌化合物是当前和将来药物开发的热点。

    关键词：抗真菌、药物、靶点、基因

    由于临床上抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，特别是AIDS患者的增多，使得浅部、深部真菌感染的病例急剧增加。现有的药物的疗效由于耐药性菌株的出现而大大降低，因此开发新的抗真菌药物变得尤为迫切。理想的抗真菌药物期望能够高效、低毒并且安全。人类基因组和多个真菌基因组测序计划的顺利完成使得研究人员能够确切的了解人和真菌的基因组差别，从而能够寻找、估计最终能够用来开发的药物靶点。

    本文总结了已经被用做抗真菌药物开发的靶点基因，探讨了其它潜在的药物靶点基因，并且研究了理想的药物靶点基因所需要的条件和建立在基因特殊结构上的新的药物靶点发现系统的优越性。

    真菌由细胞壁、细胞膜和细胞核这三个不可缺少的部分组成。抗真菌药物可以针对三者中的任何一个类型的靶点基因产生作用，使真菌生长受抑制直至调亡。临床上应用的抗真菌药物大多是针对三者中的一个类型开发的。不同类型的药物联合作用，在大多数情况下能够产生更好的效果，同时抑制耐药性菌株的不良作用。另外也有少量药物通过其他方式产生抗真菌作用。很多的总结性文献对此做了详细的阐述(Kauffman and Carver, 1997; Andriole 1999; Andriole 2000; Vicente et al.,2003)。

    真菌的细胞膜

    真菌和人的细胞都有细胞膜的结构。真菌的细胞膜中除了包含有和人大体类似的糖蛋白(glycoproteins)和脂质(lipids)外，还具有一类特殊的成分-麦角固醇(ergosterol)。针对麦角固醇的生物合成途径开发的抗真菌药物唑类药物占据了现在抗真菌药物市场的大多数。

    麦角固醇生物合成途径(Ergosterol Biosynthesis Pathway)

    麦角固醇(ergosterol)是真菌细胞膜的重要组成成分，也是真菌特有的脂质，对于维持真菌细胞膜的正常生理功能起着至关重要的作用。大量的实验已经证实从鲨烯(Squalene)开始有10个以上不同的酶参与了真菌的麦角固醇生物合成途径(见图1) ......