作者：张奇 ⁽武汉)

    摘要：目的：研究叶酸偶联的青霉素G酰化酶(Folate-PGA)的体内动力学性质和生物分布。方法：采用¹²⁵I标记法和TCA沉淀法研究Folate-PGA偶联酶在BALB/c小鼠的药代动力学性质；以人卵巢癌SKOV3裸鼠为模型进行¹²⁵I-Folate-PGA的生物分布研究和SPECT显像。结果：¹²⁵I-Folate-PGA和¹²⁵I-PGA的t_1/2α分别为0.076 ± 0.02 h和0.068 ± 0.086 h，t_1/2β分别为1.311 ± 0.243 h和1.336 ± 0.322 h，两组间t_1/2α和t_1/2β无显著性差异(P>0.05)；¹²⁵I-Folate-PGA 8 h和24 h摄取率分别为0.39 ± 0.05和0.26 ± 0.12 %ID/g，与¹²⁵I-PGA的肿瘤摄取率存在显著性差异(P<0.05)；8 h的SPECT显像显示¹²⁵I-Folate-PGA在肿瘤部位有明显的放射性浓聚。结论：叶酸偶联的PGA在24 h内基本从循环中清除并具有较好的肿瘤靶向作用，可作为叶酸导向的酶催化前体药物疗法(FDEPT)的前药活化酶进一步研究。

    关键词：药代动力学；生物分布；叶酸靶向；偶联；青霉素G酰化酶

    由于其肿瘤表达的特异性及其配体-小分子的维生素叶酸的独特优势，叶酸受体(FR)已成为肿瘤治疗的理想靶标^[1]。与抗体相比，叶酸与叶酸受体的亲和力(Kd约0.1nM)比单克隆抗体对肿瘤细胞表面的受体亲和力强100倍以上，且叶酸具有免疫原性低、易于修饰、体积小(Mr＝441.4Da)、易穿透肿瘤、化学和生物稳定性高、成本低、易贮存等优点。以叶酸替代ADEPT中起导向作用的抗体，将叶酸与前药活化酶偶联，酶被选择性靶向至FR表达阳性肿瘤，前药在酶的特异性催化下转化为活性细胞毒分子，这种联合叶酸介导靶向输送和抗体导向的酶催化前体药物疗法ADEPT策略的新理念称为叶酸导向的酶催化前体药物疗法(FDEPT)^{[1, 2]}。

    我们已成功将叶酸与青霉素酰化酶G(PGA)偶联，并证实叶酸修饰不会导致PGA催化活性降低以及叶酸-PGA偶联酶(Folate-PGA)对FR(+)肿瘤细胞的靶向性^{[2, 3]} ......