中药质量控制方法应走向多元——访国家科技进步奖二等奖获得者肖小河
◆关键词解读
生物效价检测：
又称生物活性鉴定法，即在严格控制的试验条件下，通过比较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应，从而控制和评价供试品的质量或活性，适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量或者理化测定不能反映其临床生物活性的药物。
将生物效价检测方法引入中药质量控制和评价体系，不仅可以鉴定品种和质量，而且可以评价药效，甚至观察毒副作用。尤其在无法对中药未知复杂成分用成分检测的方法控制其质量时，生物效价检测方法更具有优越性。
目前，生物效价检测已在中药鉴定中应用，如在《中国药典》一部中，水蛭就采用了生物效价检测方法控制其质量和毒性。生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性较强，而通用性较
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差，有限的实验条件难以同时满足几百种甚至几千种不同中药及中药制剂的质量控制和评价。
一种药材质地如何？粉性几许？香气轻重？以往，这些问题只能由经验丰富的药师通过眼观、口尝、鼻闻、手摸给出答案。而日前获得2006年国家科技进步奖二等奖的“中药材三维定量鉴定及生产适宜性的系统研究”对上述问题给出了全新的、可客观定量的答案：药材的质地可依据细胞体积、密度、腔壁比和木栓化、木质化细胞密度等参数确定；粉性与淀粉粒形态大小、密度和木栓化、木质化细胞密度等相关；香气由油细胞形态大小、数密度等参数决定。
在接受记者采访时，该研究的主要完成人之一，解放军302医院全军中药研究所所长肖小河博士表示，质量的不可控性一直是中药走向世界的障碍之一，除了通过不懈的研究，以现代化的检手段代替传统的手工检测方法外，突破现行的中药鉴别标准中化学成分测定一统天下的局面，采取生物检定、化学检测、形性检测三位一体的质控方法尤为重要。
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■现状:化学成分测定不能准确反映中药质量
“人参的主要药效物质人参总皂苷在人参中(主根)的含量一般为2%，在人参须中约为5%，而在人参叶中则高达10%，那么是否可以就此得出人参叶药效优于人参须、人参须药效优于人参(主根)的结论呢？”肖小河指出，我国现行的中药质量控制的基本模式是参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制的模式建立的，化学定性鉴别与指标成分检测是其主要内容。这种于化学药品而言非常有效的方式在中药身上一经应用就遭遇到了严重的“水土不服”。
一方面，迄今为止，大部分中药的有效成分仍未得以阐明。据统计，《中国药典》2005年版(一部)共收载的572种中药(含饮片和提取物)中，仅有60%有过化学成分研究的相关报道，约20%进行过较系统的化学成分研究，至今已阐明其有效成分的品种不足5%。
另一方面，由于中药尤其是中药复方制剂成分复杂，化学效应变化多样，因此检测任何一种活性成分均不能体现其整体疗效。如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸的存在，而腺苷和精氨酸既不是其主要有效成分，也不是其专属性成分，检测它们对质量控制几乎没有实际意义。
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近几年来在中药生产的质量控制环节广泛应用的化学指纹图谱技术虽然对保证中药质量的一致性和稳定性起到了促进作用，但同样难以完全、准确地反映中药的安全性有和有效性。究其原因，除技术本身存在重现性、专属性、代表性差等不足外，不能对所有成分进行全面控制，有相当一部分药物成分，如多肽、多糖类等，难以用常规的色谱或光谱方法检识是主因。
■方向:中药质控应“接轨”生物制剂
肖小河认为，在目前划分的三大类药物中，中药具有与生物制剂更加近似的特点，与化学合成药却相去甚远。
首先，从物质内涵看，化学合成药几乎都是单一成分，而中药与生物制剂都不是由单一成分组成的，中药有时甚至是多类化合物的组合，生物制剂通常由分子量在一定范围内的多肽或蛋白类物质组成。
其次，从生产工艺对物质内涵的影响来看，无论化学药的生产工艺和条件如何变化，其物质内涵都几乎是惟一的和不变的，例如维生素C的制备工艺有莱氏法、一步合成法、二步合成法、新二步合成法等，但最终产品维生素C的成分和结构是相同的；生物制剂的物质内涵与生产工艺和条件密切关联，生产工艺和条件不同，物质内涵就不同，药物性质和药效也不同；中药同生物制剂一样，物质内涵与生产工艺和条件密切关联，品种、产地、种植条件、采收时间、炮制工艺、制剂工艺和条件等等环节和因素的改变，都可能影响其物质内涵，当然也可能使其药物性质和药效发生改变。
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“对于中药产品，在某种程度上讲，生物效价检测比化学成分含量测定更具有实际价值和优势。”肖小河认为，由于中药具有与生物制剂的诸多相似之处，因而应“接轨”生物制剂的质量监控模式，以生物效价检测为主要质控手段和指标，同时也测定化学含量，但一般只作为纯度考察规定。然而实际的情况却是，我国的中药质控模式直接套用了化学合成药——采取定性鉴别和指标成分含量测定方式进行内在质控，不进行生物活性或生物效价检测项规定。
■思路:建立多元化的中药质控模式
“以道地药材为参照物，采用适宜的现代科技手段客观而灵活地刻画道地药材的品质和药效，并开展与之的比较分析研究，将为中药质量控制和评价提供一种新的解决之道。”肖小河认为，以道地药材为参照物，从常规、化学和生物多重角度共同把关中药质量，是最适合于中药特点也最为可行的质控模式。
具体来说，无论是原料药材、半成品还是成品，均应在药典常规项目检测合格后，进行基于标准汤剂或/和首道工艺提取物的化学检测，即以化学指纹图谱测定进行定性分析，以指标性组分含量测定进行定量分析；然后进行基于标准汤剂或/和首道工艺提取物的生物检测，即以生物效应谱测定进行定性检测，以生物效价检测进行定量分析；最后，对上述各步检测结果进行综合评价分析，确定被检测物的安全性、有效性、稳定性。
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目前生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性较强，通用性较差。针对这一情况，肖小河指出：“虽然生物效价检测应用于中药质控存在一定技术难度，但通过科技工作者的不懈努力，这一问题一定可以迎刃而解。”
据肖小河介绍，根据他所进行的实验，用于研究生命体系新陈代谢过程中能量转移和热变化的生物热动力学方法可作为一种有效的生物检定手段应用于中药甚至是所有药物的活性测定。这种检测只需要借助于一套生物热活性测定方法、一台生物热活性检测仪、一套生物热谱图和热动力学参数即可完成检测和评价，而不像一般的药理活性筛选那样，研究对象不同，检测方法就不同，具有较好的普适性。近年来，他已尝试将这种方法应用于中药药性、复方配伍和品质评价等研究领域，初步建立了主要基于生物热动力学表达的中药药性研究方法体系，为中药质量控制和评价提了供新的思路。
这种方法的原理在于：生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热变化，并在一定的阈值内呈现规律性波动；中药的生物活性实质上就是中药药效物质对生物体生长代谢的干预作用，这种干预作用不可避免地将影响生物体的能量转移和产热变化；通过测定能量和产热的变化，可以间接地了解生物体的生长代谢变化，从而判断药物的生物活性情况。
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肖小河从事的该项研究已被列为国家“十一五”科技支撑计划重点项目课题，并以板蓝根、黄连为模式药物，构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制方式，并已取得重要进展。
此外，肖小河强调，在上述模式中应重视道地药材的参照意义。《中国药典》(一部)收录的对照药材大多为其道地药材，供鉴定使用；在日本，道地药材已经被纳入汉方药生产企业的质量标准管理体系中，对大生产的原料、配方和工艺严格控制，要求成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。以道地药材为参照物，可克服单一对照品的不足，有利于体现中药多成分、多靶点、多环节、整合作用的特点和优势。
本报记者 徐亚静
■相关链接
中药材三维定量鉴定与生产适宜性的系统研究
完成单位和完成人：中国人民解放军302医院全军中药研究所肖小河、中国医学科学院药用植物研究所陈士林和肖培根、中国人民解放军第二军医大学秦路平、重庆市中药研究院李隆云、重庆大学ICT中心陈菁。
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主要研究内容和创新点：1、首次提出并论证了生态主导型、物种主导型、技术主导型和人文主导型是道地药材形成的基本模式，居群变异与环境适应是道地药材形成的生态生物学机制，道地药材的客观本质具有两重性。2、研制开发出国际上首个数字可视化中药分析系统，实现了中药形态性状鉴别的数字化、可视化和智能化，为中药真伪优劣特别是道地与非道地药材鉴定提供了新的有效手段。3、首次建立了道地药材生态适宜性评价与数值区划方法，为建立中药材生产基地提供了客观量化的评价技术平台，有助于避免盲目引种栽培以及由此产生的中药材品质下降和生产无序发展，已广泛用于系列川产道地药材生产布局规划与基地建设。4、首次建立了川贝母等珍稀濒危中药材野生抚育生态产业化发展模式，有效地保证珍稀名贵药材的产地原生态性、品质优异性，促进了中药材生产与环境保护协调发展，已应用于川贝母等珍稀中药材发展，并成为联合国开发计划署(UNDP)和第三世界科学院(TWNSO)推广发展的范例。5、首次建立了中药材栽培农艺措施综合优化研究方法体系，推动了中药材栽培从经验型粗放式管理向科学型精细式的现代农业发展模式转变，已广泛用于10余种道地药材的规范化种植。
该项成果不仅为中药质量标准化和生产规范化发展提供了有力的技术支撑，并且对中药鉴定学和栽培学及其相关学科的发展具有重要的推动作用，在国内外公开刊物上发表论文60余篇。特别是其中的中药材三维定量鉴定方法已应用于110多种中药材鉴定，成为中药鉴定的新的重要辅助手段；中药材生产适宜性发展系列评价技术已推广应用约10万亩。, http://www.100md.com
生物效价检测：
又称生物活性鉴定法，即在严格控制的试验条件下，通过比较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应，从而控制和评价供试品的质量或活性，适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量或者理化测定不能反映其临床生物活性的药物。
将生物效价检测方法引入中药质量控制和评价体系，不仅可以鉴定品种和质量，而且可以评价药效，甚至观察毒副作用。尤其在无法对中药未知复杂成分用成分检测的方法控制其质量时，生物效价检测方法更具有优越性。
目前，生物效价检测已在中药鉴定中应用，如在《中国药典》一部中，水蛭就采用了生物效价检测方法控制其质量和毒性。生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性较强，而通用性较
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差，有限的实验条件难以同时满足几百种甚至几千种不同中药及中药制剂的质量控制和评价。
一种药材质地如何？粉性几许？香气轻重？以往，这些问题只能由经验丰富的药师通过眼观、口尝、鼻闻、手摸给出答案。而日前获得2006年国家科技进步奖二等奖的“中药材三维定量鉴定及生产适宜性的系统研究”对上述问题给出了全新的、可客观定量的答案：药材的质地可依据细胞体积、密度、腔壁比和木栓化、木质化细胞密度等参数确定；粉性与淀粉粒形态大小、密度和木栓化、木质化细胞密度等相关；香气由油细胞形态大小、数密度等参数决定。
在接受记者采访时，该研究的主要完成人之一，解放军302医院全军中药研究所所长肖小河博士表示，质量的不可控性一直是中药走向世界的障碍之一，除了通过不懈的研究，以现代化的检手段代替传统的手工检测方法外，突破现行的中药鉴别标准中化学成分测定一统天下的局面，采取生物检定、化学检测、形性检测三位一体的质控方法尤为重要。
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■现状:化学成分测定不能准确反映中药质量
“人参的主要药效物质人参总皂苷在人参中(主根)的含量一般为2%，在人参须中约为5%，而在人参叶中则高达10%，那么是否可以就此得出人参叶药效优于人参须、人参须药效优于人参(主根)的结论呢？”肖小河指出，我国现行的中药质量控制的基本模式是参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制的模式建立的，化学定性鉴别与指标成分检测是其主要内容。这种于化学药品而言非常有效的方式在中药身上一经应用就遭遇到了严重的“水土不服”。
一方面，迄今为止，大部分中药的有效成分仍未得以阐明。据统计，《中国药典》2005年版(一部)共收载的572种中药(含饮片和提取物)中，仅有60%有过化学成分研究的相关报道，约20%进行过较系统的化学成分研究，至今已阐明其有效成分的品种不足5%。
另一方面，由于中药尤其是中药复方制剂成分复杂，化学效应变化多样，因此检测任何一种活性成分均不能体现其整体疗效。如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸的存在，而腺苷和精氨酸既不是其主要有效成分，也不是其专属性成分，检测它们对质量控制几乎没有实际意义。
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近几年来在中药生产的质量控制环节广泛应用的化学指纹图谱技术虽然对保证中药质量的一致性和稳定性起到了促进作用，但同样难以完全、准确地反映中药的安全性有和有效性。究其原因，除技术本身存在重现性、专属性、代表性差等不足外，不能对所有成分进行全面控制，有相当一部分药物成分，如多肽、多糖类等，难以用常规的色谱或光谱方法检识是主因。
■方向:中药质控应“接轨”生物制剂
肖小河认为，在目前划分的三大类药物中，中药具有与生物制剂更加近似的特点，与化学合成药却相去甚远。
首先，从物质内涵看，化学合成药几乎都是单一成分，而中药与生物制剂都不是由单一成分组成的，中药有时甚至是多类化合物的组合，生物制剂通常由分子量在一定范围内的多肽或蛋白类物质组成。
其次，从生产工艺对物质内涵的影响来看，无论化学药的生产工艺和条件如何变化，其物质内涵都几乎是惟一的和不变的，例如维生素C的制备工艺有莱氏法、一步合成法、二步合成法、新二步合成法等，但最终产品维生素C的成分和结构是相同的；生物制剂的物质内涵与生产工艺和条件密切关联，生产工艺和条件不同，物质内涵就不同，药物性质和药效也不同；中药同生物制剂一样，物质内涵与生产工艺和条件密切关联，品种、产地、种植条件、采收时间、炮制工艺、制剂工艺和条件等等环节和因素的改变，都可能影响其物质内涵，当然也可能使其药物性质和药效发生改变。
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“对于中药产品，在某种程度上讲，生物效价检测比化学成分含量测定更具有实际价值和优势。”肖小河认为，由于中药具有与生物制剂的诸多相似之处，因而应“接轨”生物制剂的质量监控模式，以生物效价检测为主要质控手段和指标，同时也测定化学含量，但一般只作为纯度考察规定。然而实际的情况却是，我国的中药质控模式直接套用了化学合成药——采取定性鉴别和指标成分含量测定方式进行内在质控，不进行生物活性或生物效价检测项规定。
■思路:建立多元化的中药质控模式
“以道地药材为参照物，采用适宜的现代科技手段客观而灵活地刻画道地药材的品质和药效，并开展与之的比较分析研究，将为中药质量控制和评价提供一种新的解决之道。”肖小河认为，以道地药材为参照物，从常规、化学和生物多重角度共同把关中药质量，是最适合于中药特点也最为可行的质控模式。
具体来说，无论是原料药材、半成品还是成品，均应在药典常规项目检测合格后，进行基于标准汤剂或/和首道工艺提取物的化学检测，即以化学指纹图谱测定进行定性分析，以指标性组分含量测定进行定量分析；然后进行基于标准汤剂或/和首道工艺提取物的生物检测，即以生物效应谱测定进行定性检测，以生物效价检测进行定量分析；最后，对上述各步检测结果进行综合评价分析，确定被检测物的安全性、有效性、稳定性。
, 百拇医药
目前生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性较强，通用性较差。针对这一情况，肖小河指出：“虽然生物效价检测应用于中药质控存在一定技术难度，但通过科技工作者的不懈努力，这一问题一定可以迎刃而解。”
据肖小河介绍，根据他所进行的实验，用于研究生命体系新陈代谢过程中能量转移和热变化的生物热动力学方法可作为一种有效的生物检定手段应用于中药甚至是所有药物的活性测定。这种检测只需要借助于一套生物热活性测定方法、一台生物热活性检测仪、一套生物热谱图和热动力学参数即可完成检测和评价，而不像一般的药理活性筛选那样，研究对象不同，检测方法就不同，具有较好的普适性。近年来，他已尝试将这种方法应用于中药药性、复方配伍和品质评价等研究领域，初步建立了主要基于生物热动力学表达的中药药性研究方法体系，为中药质量控制和评价提了供新的思路。
这种方法的原理在于：生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热变化，并在一定的阈值内呈现规律性波动；中药的生物活性实质上就是中药药效物质对生物体生长代谢的干预作用，这种干预作用不可避免地将影响生物体的能量转移和产热变化；通过测定能量和产热的变化，可以间接地了解生物体的生长代谢变化，从而判断药物的生物活性情况。
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肖小河从事的该项研究已被列为国家“十一五”科技支撑计划重点项目课题，并以板蓝根、黄连为模式药物，构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制方式，并已取得重要进展。
此外，肖小河强调，在上述模式中应重视道地药材的参照意义。《中国药典》(一部)收录的对照药材大多为其道地药材，供鉴定使用；在日本，道地药材已经被纳入汉方药生产企业的质量标准管理体系中，对大生产的原料、配方和工艺严格控制，要求成品指纹图谱与标准指纹图谱一致。以道地药材为参照物，可克服单一对照品的不足，有利于体现中药多成分、多靶点、多环节、整合作用的特点和优势。
本报记者 徐亚静
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中药材三维定量鉴定与生产适宜性的系统研究
完成单位和完成人：中国人民解放军302医院全军中药研究所肖小河、中国医学科学院药用植物研究所陈士林和肖培根、中国人民解放军第二军医大学秦路平、重庆市中药研究院李隆云、重庆大学ICT中心陈菁。
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主要研究内容和创新点：1、首次提出并论证了生态主导型、物种主导型、技术主导型和人文主导型是道地药材形成的基本模式，居群变异与环境适应是道地药材形成的生态生物学机制，道地药材的客观本质具有两重性。2、研制开发出国际上首个数字可视化中药分析系统，实现了中药形态性状鉴别的数字化、可视化和智能化，为中药真伪优劣特别是道地与非道地药材鉴定提供了新的有效手段。3、首次建立了道地药材生态适宜性评价与数值区划方法，为建立中药材生产基地提供了客观量化的评价技术平台，有助于避免盲目引种栽培以及由此产生的中药材品质下降和生产无序发展，已广泛用于系列川产道地药材生产布局规划与基地建设。4、首次建立了川贝母等珍稀濒危中药材野生抚育生态产业化发展模式，有效地保证珍稀名贵药材的产地原生态性、品质优异性，促进了中药材生产与环境保护协调发展，已应用于川贝母等珍稀中药材发展，并成为联合国开发计划署(UNDP)和第三世界科学院(TWNSO)推广发展的范例。5、首次建立了中药材栽培农艺措施综合优化研究方法体系，推动了中药材栽培从经验型粗放式管理向科学型精细式的现代农业发展模式转变，已广泛用于10余种道地药材的规范化种植。
该项成果不仅为中药质量标准化和生产规范化发展提供了有力的技术支撑，并且对中药鉴定学和栽培学及其相关学科的发展具有重要的推动作用，在国内外公开刊物上发表论文60余篇。特别是其中的中药材三维定量鉴定方法已应用于110多种中药材鉴定，成为中药鉴定的新的重要辅助手段；中药材生产适宜性发展系列评价技术已推广应用约10万亩。, http://www.100md.com