低分子肝素——综合性效优势备受临床青睐
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目前，临床上抗凝药主要分为抗血小板类药、抗凝血药和溶解血栓药三大类。从市场份额图可以看出，抗凝药物市场呈现三分天下态势，2006年前3季度抗血小板类药销售额排序第一，占据样本医院市场59.85%的份额。抗凝血药和溶解血栓药的市场份额分别为27.93%、12.22%。
抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于急性心肌梗死、肺栓塞、静脉栓塞等血栓栓塞性疾病的预防与治疗。此类药物占据着抗凝药近三成的市场份额，临床应用主要以肝素类产品为主。肝素起效迅速，在体内外均有抗凝作用，是防止急性血栓形成的首选药物。除抗凝、抗血栓功能外,肝素还有促纤溶、降血脂和抗中膜平滑肌细胞(SMC)增生等作用。非裂解肝素在过去的很长时间里曾是主要的抗凝血药，近年来其地位逐渐被肝素类药品中出现的一支生力军，即低分子肝素(LMWH)所取代。
■市场规模稳步扩张
低分子肝素是由普通肝素(SH)分离得到的一些细分或裂解后产生的片断，分子量低，结构简单，是近十年发展起来的新一代肝素类抗凝药物。低分子肝素类产品因分子量较小，不易被第IV因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、影响血小板功能、影响血液凝固性、诱发出血的作用大为减弱，加之生物利用度高达98%，量效关系明确，抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2～3倍，不易透过胎盘屏障，可以应用于孕妇，给药方便，同时具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学，因而颇受临床青睐。
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临床已使用的低分子肝素有达肝素钠、那屈肝素钙、依诺肝素钠、舍托肝素钠、亭扎肝素钠、瑞肝素钠等品种。近年来，随着低分子肝素抗凝治疗在心血管领域的应用越来越广泛，国内市场以那屈肝素钙、依诺肝素钠为代表的低分子肝素类产品已逐步取代普通肝素产品，普通肝素的市场份额在逐渐下降。2004年普通肝素市场份额为9.43%，2005年下降到8.82%，到2006年前3季度普通肝素仅占据肝素类药品样本医院7.94%的市场份额。从样本医院购药金额来看，2004年以来低分子肝素的样本医院购药金额在缓慢而平稳地上升，而普通肝素的样本医院购药金额则在每季度300万元左右徘徊。
2004年~2006年3季度低分子肝素类药无论是销售数量还是销售金额均呈逐渐上升的趋势，但与销售数量相比，销售金额增长势头较缓，这表明低分子肝素类产品的整体价格在逐渐下降。2004年低分子肝素类药样本医院购药数量为249万支，2005年增长到326万支，2006年仅前3季度的销售数量已基本与2005年全年的销售数量持平，为320万支，较上年同期增长33.45%。2004年低分子肝素类药样本医院购药金额为11102万元，2005年增长16.68%，为12953万元，2006年前3季度的购药金额为9674万元，较上年同期增长9.89%。
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虽然低分子肝素类产品的整体价格在逐渐下降，但与普通肝素相比低分子肝素类产品价位仍然较高。较高的价格并未能成为其推广的障碍，这可能是由于应用低分子肝素无须特殊设备，无须监测，可减少住院天数，减少出血合并症等不良反应，并有可能减少心脏事件的发生，因此使用低分子肝素并不一定增加病人的整体费用负担。另外，无须监测抗凝血性比值(INR)的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区医院也能让有适应证的病人接受充分的抗凝治疗。
■那屈肝素钙独占鳌头
2006年进入样本医院市场的低分子肝素类药物共有6种，分别为那屈肝素钙、依诺肝素钠、低分子肝素钙、达肝素钠、低分子肝素钠、帕肝素。
那屈肝素钙的医院购药金额排序第一。那屈肝素钙具有因子Ⅹa活性，对凝血酶及其他凝血因子影响不大。其选择性抗凝血性比值一般为1.5～4.0，而普通肝素仅为1左右。该品避免了使用含钠离子的低分子肝素使血液中钠离子浓度增高从而引起血压升高的不良反应。2006年前3季度那屈肝素钙的销售额为3025万元，占据医院低分子肝素类药品28.46%的市场份额。
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依诺肝素钠销售额排序第二位，该品为样本医院购入的低分子肝素类产品中增长速度最快的品种。依诺肝素钠是由法国安万特公司研制开发的一种新型抗凝药物，于2004年10月获得美国FDA批准上市，专利保护在2012年结束。2006年前3季度依诺肝素的销售额为2592万元，市场份额为24.38%，较去年同期增长34.80%。
低分子肝素钙排序第三位，市场份额为19.72%，增长率为10.94%。达肝素钠和低分子肝素钠分列第四、第五位，市场份额分别为16.42%和10.97%，二者的销售额均较去年有所下降。帕肝素排序第六，因市场份额较小，仅占低分子肝素市场0.05%的份额，且由于2005年的销售额为零，无法计算其增长率，故帕肝素的销售情况未在气泡图中体现。
2006年前3季度排序第一位的品牌为英国葛兰素史克集团生产的商品名为速碧林的那屈肝素钙。作为世界第一个问世的LMWH，“速碧林”是最早进入中国市场的低分子肝素产品。“速碧林”还是市场上惟一附有安全套装的LMWH，独特设计更多地考虑到了医护人员与家属的安全。“速碧林”不但有多种浓度剂型，还有大包装剂型和浓缩剂型独特的系列产品，这些都方便临床选择，促进其在临床应用上的推广。2006年前3季度“速碧林”的市场份额为28.46%，增长率为7.79%。
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排序第二位的为浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司的商品名为“克赛”的依诺肝素钠。依诺肝素钠是目前赛诺菲-安万特销量最好的药物，2006年上半年该产品的全球销售额为12.4亿欧元，其中7.65亿欧元来自美国市场。2006年前3季度“克赛”在信息网样本医院市场所占的份额为24.38%，增长率为34.80。
样本医院低分子肝素市场大部分被“速碧林”和“克赛”所占据，排序第三位的“博璞青”等品牌的市场份额已经降到9%以下。
表1：2006年前3季度排序前5位的品牌
■期待新剂型问世
国内外临床上应用的LMWH剂型主要为注射剂。注射剂有疗效确切、易吸收、起效迅速等优点，但它的半衰期短，对需要长期用药者不便。因此开发方便给药与延长半衰期的剂型前景诱人。
, http://www.100md.com 目前尚无口服制剂应用于临床的报道。美国的一项临床前研究中，给灵长类动物口服Elan公司的LMWH，生物利用度相当于皮下注射给药的38%，灵长类动物口服LMWH耐受性良好。
根据LMWH具有活血化淤、抗炎、止痒、止痛等药理活性，可用于治疗冻疮、皲裂、软组织挫伤、血肿、烧烫伤、浅表血栓静脉炎以及昆虫叮咬等造成的局部炎症的特点，齐鲁药厂研制出LMWH钠凝胶。他们以卡波姆为凝胶基质，加入透皮吸收促进剂，体外透皮量及体外透皮吸收动力学研究显示，LMWH钠凝胶比普通肝素钠软膏具有更多的优点。
临床上应用的肝素类化合物透皮吸收制剂多为软膏或凝胶，只能在局部发挥改善局部血液循环、消肿去瘀等作用。近年来，研究表明，脂质体可以包封难以透皮的药物及易在胃肠道被破坏的生化高分子药物，促进其透皮吸收，发挥全身治疗作用。
迄今为止，国内外对LMWH的剂型已经进行多方面的探索，比如胶囊剂、软膏剂、脂质体、类脂质体、前体脂质体、脂质体喷胶、柔性纳米脂质体、明胶复合物、肺靶向微球等，各种剂型均有各自的特点，但目前这些工作仅限于实验室探索阶段。
中国药学会科技发展中心 翔实
图1：2006年1~3季度抗凝药各类别金额份额图
图2：2004年~2006年3季度样本医院购入肝素类产品份额柱形图
图3：2004年~2006年3季度样本医院购入肝素类产品金额情况
图4：2004年~2006年3季度样本医院购入低分子肝素情况
图5：2006年1~3季度低分子肝素气泡图, http://www.100md.com