妊娠合并干燥综合征
【关键词】 妊娠;干燥综合征;诊断;治疗
1 病例简介
患者，29岁，已婚，汉族。主因宫内孕40 +4 周，初产头浮，于2000年5月22日收入本院。患者1996年诊断为干燥综合征(SS)，经药物治疗后病情稳定，体温正常。平时月经规律，未次月经(LMP)1999年8月11日，停经40余天出现恶心、呕吐等早孕反应，查尿HCG(+)，孕2月查血清抗SS-A抗体阳性(1∶64)，抗SM抗体、抗SS-B抗体及抗RNP抗体均阴性，孕4月自觉胎动，孕期平顺，隔日1次服用强的松5mg，无腹痛及阴道出血，在当地医院产前检查，除感眼干外，无口干、关节肿胀、乏力、肌肉、关节痛等症状。
既往史:患者1996年出现发热，淋巴结肿大，腮腺肿胀，脱发，面部红斑(发热时明显)，双眼干燥，曾查血清抗RNP抗体阳性(1∶4)，抗SS-A抗体阳性(1∶64)，类风湿因子(RF)可疑阳性(1∶16)，唇腺活检、眼科Schirmer试验检查结果亦支持原发性干燥综合征(PSS)诊断，曾短期使用甲氨碟呤(MTX)、依木兰、氯喹等治疗，因出现副作用停药;后采用强的松、中药及人工泪液等对症治疗，效果佳。
月经婚育史:14岁，7.30天，量中，无痛经，G 1 P 0 。
体格检查:T36.8℃，P84次.min，BP120.90mmHg(1mm-Hg=0.133kPa)。营养佳，神清，未见舌面干、皲裂、舌乳头萎缩及溃疡，眼结膜苍白，皮肤黏膜未见出血、黄染、皮疹，浅表淋巴结不大，头颅五官无异常。颈软，甲状腺、腮腺不大，气管居中。胸廓无畸形，律齐，各瓣膜区未闻明显杂音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿 口 罗 音。腹软，膨隆，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。双肾区无叩痛，脊柱四肢无畸形，下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。
产科检查:宫底脐上4指，胎位LOA，胎心140次.min，先露浮，骨盆腔正常，无宫缩。
实验室检查:Hb70g.L，WBC5.9×109 .L，N0.744，PLT154×409 .L。尿常规:比重(SG)1.010，Pro30mg.d，RBC25个.HP。血K+ 4.2mmol.L，Cr61.8μmol.L，BUN5.0mmol.L，BG3.36mmol.L，ALT15U.L，TBil13.7μmol.L。血型:A，RH因子阳性。抗SS-A抗体阳性(1∶64)，抗SM抗体、抗SS-B抗体、抗RNP抗体、HBsAg均阴性。超声:宫内孕晚期，双顶径9.0cm，胎心规律，羊水量指数16.1，胎盘后壁。胎心监护(NST)120～140次.min，心律齐，反应型。
入院诊断:宫内孕40+4 周，干燥综合征，贫血。
诊治经过:患者入院后予以常规产前检查、胎心监护等处理，一般状况好，入院第2天胎心监护示胎心110～120次.min，反应差，遂行急诊剖宫产，术中见羊水极少，III度胎粪污染，以LOA位娩1活女婴，手术顺利，出血150ml。新生儿重2300g，长47cm，Apgar评分10分。脐血查抗SS-A抗体阳性(1∶64)，余免疫指标阴性。产妇产后一般情况好，子宫复旧佳，术后9天伤口拆线，2000年6月1日出院，继续服用强的松，2.5mg.d，产后6周随诊，恢复佳。
2 会诊讨论
本例的临床特点有:(1)29岁，已婚，G 1 P0 ;(2)主诉为宫内孕40+4 周，初产头浮，干燥综合征合并妊娠;(3)既往体健，否认肝炎、消化道疾患史，1996年诊断为原发性干燥综合征(PSS)，采用强的松、中药及人工泪液等对症治疗，效果佳;(4)体格检查:一般情况好，无眼干、口干，浅表淋巴结不大，头颅五官无异常。颈软，甲状腺、腮腺不大，心肺(-)，下肢无浮肿;(5)实验室检查:Hb70g.L，尿Pro30mg.d;血K + 4.2mmol.L，Cr61.8μmol.L，BUN5.0mmol.L，ALT15U.L;超声示宫内孕晚期，双顶径9.0cm，胎儿、羊水、胎盘未见异常。
产科A医师 根据病史、临床症状、查体及既往免疫学指标检测、唇腺活检、Schirmer试验检查结果，原发性干燥综合征(PSS)诊断成立。
干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)，是一种以侵犯唾液腺、泪腺为主的慢性系统性自身疫病。受侵犯的唾液腺内可见到大量淋巴细胞浸润并在血清中出现大量自身抗体。1933年瑞典眼科医师Sjogren提出了本病是一个系统性疾病的正确论点，由此本病称为Sjogren综合征。
产科B医师 妊娠合并干燥综合征的常见原因:(1)遗传基础。人类白细胞抗原(HLA)，尤其是II类HLA与许多风湿性疾病密切相关，故这种类型的HLA对患者是个危险因子。(2)外来病因。目前有多种病毒被认为与PSS发病和病情的持续密切相关。如EB病毒、人类免疫缺陷病毒、疱疹病毒等，通过分子生物学的方法证实EB病毒的DNA出现在患者的唇腺、泪腺和肾小管上皮细胞组织内。可能是在具有一定遗传基础的人遭受某种病原体如病毒感染后促发了异常的免疫反应而发病。(3)性激素。女性患者在本病中占绝对优势，性激素有调节免疫反应的功能，即雌激素有促进而雄激素有抑制自身免疫作用，因此女性更易患此病。
产科C医师 干燥综合征的诊断目前还没有一个统一的、国际公认的诊断标准，比较常用的标准有圣地亚哥标准、欧洲联盟标准和哥本哈根标准。3个标准侧重点有所不同，但大致都涵盖眼干症状和客观体征(Schirmer test，泪膜破碎实验等)、口干症状和体征(非刺激性唾液流量，腮腺造影和唇腺活检)和实验室检查异常(ANA，抗SS-A，抗SS-B，RF)。
欧洲诊断标准(1992年):(1)有3个月以上的眼干涩或眼有进砂子感或每日需用3次以上的人工泪液，凡有其中任1项者为阳性。(2)有3个月以上的口干症或进干食时须用水送下或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中任1项者为阳性。(3)Schirmer试验≤5mm.5分或Rose Bengal指数≥4为阳性;(4)下唇黏膜活检的单个核细胞浸润灶≥1.4mm为阳性;(5)腮腺造影、唾液腺同位素扫描、唾液流率中有任1项阳性者;(6)血清抗SS-A、抗SS-B抗体(+)。
具备上述6项中的至少4项且不伴有任一已分类的结缔组织病者，称为原发性干燥综合征(primary Sjogren syn-drome，PSS);继发性干燥综合征(secondary Sjogren syndrome，SSS)是指同时有另一结缔组织病者。
本院建议标准:(1)干燥性角结膜炎;(2)口干燥征;(3)抗SS-A.Ro抗体(+)或抗SS-B.La抗体(+)或ANA>1∶20或RF>1∶20。
干燥性角结膜炎即至少有下列2个试验异常:(1)滤纸试验;(2)泪膜破碎试验;(3)角膜染色(rose bengal)。
有上述3条或2条并除外其他结缔组织病，3条为肯定，2条为可能诊断。
产科D医师 本病是一预后较好的自身免疫性疾病。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以得到缓解。干燥综合征患者的抗心磷脂抗体(ACL)与习惯性流产密切相关，抗SS-A.Ro抗体能引起先天性房室传导阻滞。在一定条件下，SS能增加胎死宫内和胎儿宫内生长受限的发生。
干燥综合征患者不仅泪腺、唾液腺等外分泌腺受累，而且腺体外系统如呼吸道、消化道、泌尿道、肌肉、神经、关节等均可受侵。妊娠妇女的胎盘同样可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。而母体的抗核抗体、抗SS-A.Ro、抗SS-B.La等抗体IgG能够能过胎盘进入胎儿体内，对胎儿在宫内的生长产生影响。
妊娠合并干燥综合征是否会造成胎儿宫内生长受限，国外1组55例的研究认为干燥综合征并不增加流产和胎儿宫内生长受限的风险度。另1组117例妊娠合并干燥综合征的报道则显示单纯原发干燥综合征虽不增加流产和胎儿宫内生长受限的危险性，但若SS患者有血清学的异常(抗磷脂抗体、抗红细胞抗体、狼疮抗凝物等阳性)和血液学异常(血小板减少症，红细胞减少症)，或继发性干燥综合征(SSS)合并系统性红斑狼疮(SLE)，都显著影响妊娠，增加自然流产、早产和出生小胎龄儿的发生率。我院报道的4例患者中有3例发现了血液学异常，其中2例血小板减少，1例贫血，询问病史并未找到免疫因素外的其他影响因素(如毒物、放射物接触史)。该3例新生儿的体重分别为2600g，2300g，2800 g，低于同胎龄平均体重。而第4例患者孕前和孕期都未出 现血液学异常，新生儿体重3650g。可见，我院的几例出现血液学异常的干燥综合征患者，其妊娠结局与国外Takaya等的研究结果相符。干燥综合征合并血小板减少症对妊娠的影响主要是血小板在胎盘微小血管内聚集，形成微血栓，造成胎盘功能障碍，导致胎儿宫内发育受限。
3例患者均为ACL(-)，但未查狼疮抗凝物(LA)，所以不能诊断有抗磷脂抗体综合征(Antiphospholipid syndrome，APS)的存在。APS是对妊娠影响极大的自身免疫病，抗磷脂抗体(APL)是引起流产、早产和胎儿宫内生长受限的主要原因，在自发性流产患者中，APL阳性率为10%～30%。APL影响胎儿宫内生长发育的机制是能与血小板膜磷脂结合激活血小板，使其聚集加速，导致血小板减少，而在胎盘内形成绒毛血管血栓。APL还能与胎盘绒毛表面的胎盘抗凝蛋白(placental anticoagulant protein l，PAP1)结合，使其显著减少，胎盘的局部抗凝能力下降导致胎盘血栓形成。由于干燥综合征患者常可合并其他自身免疫疾病，所以有血液学异常的干燥综合征患者，应注意筛查有无APS的存在，注意APS对妊娠的影响。
4例中未发现新生儿狼疮和其他自身免疫疾患，但有2例新生儿的脐血检查出现了新生儿狼疮的标志物———抗SS-A抗体，说明母体的自身抗SS-A抗体通过胎盘进入胎儿体内。一般认为母体抗SS-A抗体在胎儿体内存在1～6月后消失，所以皮肤型新生儿狼疮有一定的自限性，但若抗SS-A抗体造成了新生儿心肌的损伤则难以恢复。关于SS-A.Ro抗体与新生儿先天性房室传导阻滞(AVB)，国内外有大量研究，目前两者关系已经比较肯定。
妊娠是否会加重干燥综合征患者的病情，一般认为约30%的干燥综合征患者会因妊娠而加重。我院这4例患者，均为在病情控制良好的情况下妊娠，在妊娠期间SS的症状体征都无明显变化，补体水平和ESR等反映免疫疾病活动的指标与妊娠前也无差异。
作者单位:100730 中国医学科学院 中国协和医科大学北京, 百拇医药(樊庆泊 盖铭英)
1 病例简介
患者，29岁，已婚，汉族。主因宫内孕40 +4 周，初产头浮，于2000年5月22日收入本院。患者1996年诊断为干燥综合征(SS)，经药物治疗后病情稳定，体温正常。平时月经规律，未次月经(LMP)1999年8月11日，停经40余天出现恶心、呕吐等早孕反应，查尿HCG(+)，孕2月查血清抗SS-A抗体阳性(1∶64)，抗SM抗体、抗SS-B抗体及抗RNP抗体均阴性，孕4月自觉胎动，孕期平顺，隔日1次服用强的松5mg，无腹痛及阴道出血，在当地医院产前检查，除感眼干外，无口干、关节肿胀、乏力、肌肉、关节痛等症状。
既往史:患者1996年出现发热，淋巴结肿大，腮腺肿胀，脱发，面部红斑(发热时明显)，双眼干燥，曾查血清抗RNP抗体阳性(1∶4)，抗SS-A抗体阳性(1∶64)，类风湿因子(RF)可疑阳性(1∶16)，唇腺活检、眼科Schirmer试验检查结果亦支持原发性干燥综合征(PSS)诊断，曾短期使用甲氨碟呤(MTX)、依木兰、氯喹等治疗，因出现副作用停药;后采用强的松、中药及人工泪液等对症治疗，效果佳。
月经婚育史:14岁，7.30天，量中，无痛经，G 1 P 0 。
体格检查:T36.8℃，P84次.min，BP120.90mmHg(1mm-Hg=0.133kPa)。营养佳，神清，未见舌面干、皲裂、舌乳头萎缩及溃疡，眼结膜苍白，皮肤黏膜未见出血、黄染、皮疹，浅表淋巴结不大，头颅五官无异常。颈软，甲状腺、腮腺不大，气管居中。胸廓无畸形，律齐，各瓣膜区未闻明显杂音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿 口 罗 音。腹软，膨隆，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。双肾区无叩痛，脊柱四肢无畸形，下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。
产科检查:宫底脐上4指，胎位LOA，胎心140次.min，先露浮，骨盆腔正常，无宫缩。
实验室检查:Hb70g.L，WBC5.9×109 .L，N0.744，PLT154×409 .L。尿常规:比重(SG)1.010，Pro30mg.d，RBC25个.HP。血K+ 4.2mmol.L，Cr61.8μmol.L，BUN5.0mmol.L，BG3.36mmol.L，ALT15U.L，TBil13.7μmol.L。血型:A，RH因子阳性。抗SS-A抗体阳性(1∶64)，抗SM抗体、抗SS-B抗体、抗RNP抗体、HBsAg均阴性。超声:宫内孕晚期，双顶径9.0cm，胎心规律，羊水量指数16.1，胎盘后壁。胎心监护(NST)120～140次.min，心律齐，反应型。
入院诊断:宫内孕40+4 周，干燥综合征，贫血。
诊治经过:患者入院后予以常规产前检查、胎心监护等处理，一般状况好，入院第2天胎心监护示胎心110～120次.min，反应差，遂行急诊剖宫产，术中见羊水极少，III度胎粪污染，以LOA位娩1活女婴，手术顺利，出血150ml。新生儿重2300g，长47cm，Apgar评分10分。脐血查抗SS-A抗体阳性(1∶64)，余免疫指标阴性。产妇产后一般情况好，子宫复旧佳，术后9天伤口拆线，2000年6月1日出院，继续服用强的松，2.5mg.d，产后6周随诊，恢复佳。
2 会诊讨论
本例的临床特点有:(1)29岁，已婚，G 1 P0 ;(2)主诉为宫内孕40+4 周，初产头浮，干燥综合征合并妊娠;(3)既往体健，否认肝炎、消化道疾患史，1996年诊断为原发性干燥综合征(PSS)，采用强的松、中药及人工泪液等对症治疗，效果佳;(4)体格检查:一般情况好，无眼干、口干，浅表淋巴结不大，头颅五官无异常。颈软，甲状腺、腮腺不大，心肺(-)，下肢无浮肿;(5)实验室检查:Hb70g.L，尿Pro30mg.d;血K + 4.2mmol.L，Cr61.8μmol.L，BUN5.0mmol.L，ALT15U.L;超声示宫内孕晚期，双顶径9.0cm，胎儿、羊水、胎盘未见异常。
产科A医师 根据病史、临床症状、查体及既往免疫学指标检测、唇腺活检、Schirmer试验检查结果，原发性干燥综合征(PSS)诊断成立。
干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)，是一种以侵犯唾液腺、泪腺为主的慢性系统性自身疫病。受侵犯的唾液腺内可见到大量淋巴细胞浸润并在血清中出现大量自身抗体。1933年瑞典眼科医师Sjogren提出了本病是一个系统性疾病的正确论点，由此本病称为Sjogren综合征。
产科B医师 妊娠合并干燥综合征的常见原因:(1)遗传基础。人类白细胞抗原(HLA)，尤其是II类HLA与许多风湿性疾病密切相关，故这种类型的HLA对患者是个危险因子。(2)外来病因。目前有多种病毒被认为与PSS发病和病情的持续密切相关。如EB病毒、人类免疫缺陷病毒、疱疹病毒等，通过分子生物学的方法证实EB病毒的DNA出现在患者的唇腺、泪腺和肾小管上皮细胞组织内。可能是在具有一定遗传基础的人遭受某种病原体如病毒感染后促发了异常的免疫反应而发病。(3)性激素。女性患者在本病中占绝对优势，性激素有调节免疫反应的功能，即雌激素有促进而雄激素有抑制自身免疫作用，因此女性更易患此病。
产科C医师 干燥综合征的诊断目前还没有一个统一的、国际公认的诊断标准，比较常用的标准有圣地亚哥标准、欧洲联盟标准和哥本哈根标准。3个标准侧重点有所不同，但大致都涵盖眼干症状和客观体征(Schirmer test，泪膜破碎实验等)、口干症状和体征(非刺激性唾液流量，腮腺造影和唇腺活检)和实验室检查异常(ANA，抗SS-A，抗SS-B，RF)。
欧洲诊断标准(1992年):(1)有3个月以上的眼干涩或眼有进砂子感或每日需用3次以上的人工泪液，凡有其中任1项者为阳性。(2)有3个月以上的口干症或进干食时须用水送下或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中任1项者为阳性。(3)Schirmer试验≤5mm.5分或Rose Bengal指数≥4为阳性;(4)下唇黏膜活检的单个核细胞浸润灶≥1.4mm为阳性;(5)腮腺造影、唾液腺同位素扫描、唾液流率中有任1项阳性者;(6)血清抗SS-A、抗SS-B抗体(+)。
具备上述6项中的至少4项且不伴有任一已分类的结缔组织病者，称为原发性干燥综合征(primary Sjogren syn-drome，PSS);继发性干燥综合征(secondary Sjogren syndrome，SSS)是指同时有另一结缔组织病者。
本院建议标准:(1)干燥性角结膜炎;(2)口干燥征;(3)抗SS-A.Ro抗体(+)或抗SS-B.La抗体(+)或ANA>1∶20或RF>1∶20。
干燥性角结膜炎即至少有下列2个试验异常:(1)滤纸试验;(2)泪膜破碎试验;(3)角膜染色(rose bengal)。
有上述3条或2条并除外其他结缔组织病，3条为肯定，2条为可能诊断。
产科D医师 本病是一预后较好的自身免疫性疾病。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以得到缓解。干燥综合征患者的抗心磷脂抗体(ACL)与习惯性流产密切相关，抗SS-A.Ro抗体能引起先天性房室传导阻滞。在一定条件下，SS能增加胎死宫内和胎儿宫内生长受限的发生。
干燥综合征患者不仅泪腺、唾液腺等外分泌腺受累，而且腺体外系统如呼吸道、消化道、泌尿道、肌肉、神经、关节等均可受侵。妊娠妇女的胎盘同样可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。而母体的抗核抗体、抗SS-A.Ro、抗SS-B.La等抗体IgG能够能过胎盘进入胎儿体内，对胎儿在宫内的生长产生影响。
妊娠合并干燥综合征是否会造成胎儿宫内生长受限，国外1组55例的研究认为干燥综合征并不增加流产和胎儿宫内生长受限的风险度。另1组117例妊娠合并干燥综合征的报道则显示单纯原发干燥综合征虽不增加流产和胎儿宫内生长受限的危险性，但若SS患者有血清学的异常(抗磷脂抗体、抗红细胞抗体、狼疮抗凝物等阳性)和血液学异常(血小板减少症，红细胞减少症)，或继发性干燥综合征(SSS)合并系统性红斑狼疮(SLE)，都显著影响妊娠，增加自然流产、早产和出生小胎龄儿的发生率。我院报道的4例患者中有3例发现了血液学异常，其中2例血小板减少，1例贫血，询问病史并未找到免疫因素外的其他影响因素(如毒物、放射物接触史)。该3例新生儿的体重分别为2600g，2300g，2800 g，低于同胎龄平均体重。而第4例患者孕前和孕期都未出 现血液学异常，新生儿体重3650g。可见，我院的几例出现血液学异常的干燥综合征患者，其妊娠结局与国外Takaya等的研究结果相符。干燥综合征合并血小板减少症对妊娠的影响主要是血小板在胎盘微小血管内聚集，形成微血栓，造成胎盘功能障碍，导致胎儿宫内发育受限。
3例患者均为ACL(-)，但未查狼疮抗凝物(LA)，所以不能诊断有抗磷脂抗体综合征(Antiphospholipid syndrome，APS)的存在。APS是对妊娠影响极大的自身免疫病，抗磷脂抗体(APL)是引起流产、早产和胎儿宫内生长受限的主要原因，在自发性流产患者中，APL阳性率为10%～30%。APL影响胎儿宫内生长发育的机制是能与血小板膜磷脂结合激活血小板，使其聚集加速，导致血小板减少，而在胎盘内形成绒毛血管血栓。APL还能与胎盘绒毛表面的胎盘抗凝蛋白(placental anticoagulant protein l，PAP1)结合，使其显著减少，胎盘的局部抗凝能力下降导致胎盘血栓形成。由于干燥综合征患者常可合并其他自身免疫疾病，所以有血液学异常的干燥综合征患者，应注意筛查有无APS的存在，注意APS对妊娠的影响。
4例中未发现新生儿狼疮和其他自身免疫疾患，但有2例新生儿的脐血检查出现了新生儿狼疮的标志物———抗SS-A抗体，说明母体的自身抗SS-A抗体通过胎盘进入胎儿体内。一般认为母体抗SS-A抗体在胎儿体内存在1～6月后消失，所以皮肤型新生儿狼疮有一定的自限性，但若抗SS-A抗体造成了新生儿心肌的损伤则难以恢复。关于SS-A.Ro抗体与新生儿先天性房室传导阻滞(AVB)，国内外有大量研究，目前两者关系已经比较肯定。
妊娠是否会加重干燥综合征患者的病情，一般认为约30%的干燥综合征患者会因妊娠而加重。我院这4例患者，均为在病情控制良好的情况下妊娠，在妊娠期间SS的症状体征都无明显变化，补体水平和ESR等反映免疫疾病活动的指标与妊娠前也无差异。
作者单位:100730 中国医学科学院 中国协和医科大学北京, 百拇医药(樊庆泊 盖铭英)