简化操作 降低成本 提高质量——我国唑来膦酸合成新工艺获进展
本报江苏讯 日前，江苏扬子江药业有限公司研究人员研究成功唑来膦酸合成新工艺，并申请了国家专利。这标志着我国企业在生产唑来膦酸原料药时，已逐步由原先的一味仿照国外生产工艺过渡到创仿结合，并进一步开发出具有自主知识产权的新工艺。
唑来膦酸是近年来上市的新一代双膦酸盐类化合物，2000年10月首先在加拿大上市，现已在全球120多个国家和地区上市和销售，全球年销售额达10亿多美元。由于其疗效确切，副作用较小，成为目前全球上市的双膦酸盐类化合物中作用最强的药物，市场前景十分看好，我国众多企业近年来也纷纷开发唑来膦酸，并将它推向市场。
关于唑来膦酸的合成工艺，我国企业以前大多采用国外工艺，即美国专利US4939130以及Gerard等人1995年在《J.Org.Chem.》杂志上发表的文章中公开的合成方法：系以咪唑乙酸盐酸盐作为起始原料，经过和三氯化磷与磷酸在大量甲磺酸或氯苯存在下水解合成唑来膦酸。此方法由于采用了对人体及环境危害极大的氯苯为溶剂，有待改进。2002年，我国研究人员在《合成化学》杂志上报道了以咪唑为起始原料，经与溴乙酸乙酯在氢氧化钠和相转移催化剂存在下进行N-烷基化反应生成1-咪唑乙酸乙酯，再经水解、成盐反应合成1-咪唑乙酸盐酸盐，最后在氯苯中与三氯化磷和磷酸反应后得到唑来膦酸的方法。虽然该方法与国外合成方法不同，但步骤较多，操作烦琐，收率较低，也非十分理想。
日前，江苏扬子江药业有限公司的研究人员以咪唑为起始原料，一步合成唑来膦酸，采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙腈反应，在85%的磷酸中水解，再与三氯化磷或三氯氧磷反应，最后在酸性条件下水解，蒸馏水中重结晶得到唑来膦酸。该发明在现有技术的基础上，简化了操作，反应过程平稳，具有连续性，且安全性高、产品质量好、成本低。
此外，该公司研究人员还发明了唑来膦酸原料、冻干粉及其注射液有关物质和含量的检验新方法，并申请了国家专利。检验新方法为一种液相色谱检验法，具有简便、快速、稳定等特点，能够有效地控制生产质量。
(张伦), http://www.100md.com
唑来膦酸是近年来上市的新一代双膦酸盐类化合物，2000年10月首先在加拿大上市，现已在全球120多个国家和地区上市和销售，全球年销售额达10亿多美元。由于其疗效确切，副作用较小，成为目前全球上市的双膦酸盐类化合物中作用最强的药物，市场前景十分看好，我国众多企业近年来也纷纷开发唑来膦酸，并将它推向市场。
关于唑来膦酸的合成工艺，我国企业以前大多采用国外工艺，即美国专利US4939130以及Gerard等人1995年在《J.Org.Chem.》杂志上发表的文章中公开的合成方法：系以咪唑乙酸盐酸盐作为起始原料，经过和三氯化磷与磷酸在大量甲磺酸或氯苯存在下水解合成唑来膦酸。此方法由于采用了对人体及环境危害极大的氯苯为溶剂，有待改进。2002年，我国研究人员在《合成化学》杂志上报道了以咪唑为起始原料，经与溴乙酸乙酯在氢氧化钠和相转移催化剂存在下进行N-烷基化反应生成1-咪唑乙酸乙酯，再经水解、成盐反应合成1-咪唑乙酸盐酸盐，最后在氯苯中与三氯化磷和磷酸反应后得到唑来膦酸的方法。虽然该方法与国外合成方法不同，但步骤较多，操作烦琐，收率较低，也非十分理想。
日前，江苏扬子江药业有限公司的研究人员以咪唑为起始原料，一步合成唑来膦酸，采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙腈反应，在85%的磷酸中水解，再与三氯化磷或三氯氧磷反应，最后在酸性条件下水解，蒸馏水中重结晶得到唑来膦酸。该发明在现有技术的基础上，简化了操作，反应过程平稳，具有连续性，且安全性高、产品质量好、成本低。
此外，该公司研究人员还发明了唑来膦酸原料、冻干粉及其注射液有关物质和含量的检验新方法，并申请了国家专利。检验新方法为一种液相色谱检验法，具有简便、快速、稳定等特点，能够有效地控制生产质量。
(张伦), http://www.100md.com