氯吡格雷在急性冠脉综合征中的临床应用
这篇综述在2007年3月Int J Clin Pract上发表。马来西亚Zambahari等对2001年1月至2005年12月间有关氯吡格雷用于急性冠脉综合征(ACS)的主要研究进行检索和分析,入选文献均为随机、双盲、安慰剂对照试验。该综述传递了如下信息:
● CLARITY-TIMI28和COMMIT试验已证实了氯吡格雷在ST段抬高心梗(STEMI)患者中的应用价值。
● 氯吡格雷对大多数STEMI患者是安全有效的,且不增加额外的出血事件。
已经发展了多种疗法用于改善ACS患者的转归。但是,抗凝治疗如口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂疗效有限且增加出血并发症,故临床应用有限。随着CURE研究结果的公布,在非ST段抬高心梗(NSTEMI)患者中早期和长期使用联合抗血小板治疗——氯吡格雷加阿司匹林成为了现实。PCI-CURE研究进一步支持,对于接受PCI的NSTEMI患者可以使用氯吡格雷进行预治疗和长期治疗。最近,两项重要研究——CLARITY-TIMI 28和COMMIT研究证实了氯吡格雷在STEMI治疗中的关键作用。与既往研究相结合,这两项研究为在ACS中早期和长期使用氯吡格雷提供了指导。
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氯吡格雷在急性冠脉综合征中应用的原理
ISIS-2研究显示,阿司匹林可使血管性死亡率降低25%,再发非致死性心梗(MI)发生率降低50%。然而,常规接受阿司匹林短期或长期治疗的ACS患者仍然存在死于心血管事件、再发MI和缺血事件的潜在危险。长期口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的ACS患者死亡率增高,出血并发症增加。
相反,氯吡格雷却显示出长期的安全性和有效性。在19185例近期MI或缺血性卒中或周围动脉疾病患者中,与325 mg阿司匹林相比,接受氯吡格雷治疗者缺血性卒中、MI或血管性死亡相对危险降低8.7%。在随访的1.91年中,出血并发症也减少。后续研究显示,与CURE研究中单独使用阿司匹林相比, NSTEMI患者早期或长期(9个月至1年)使用氯吡格雷(300 mg负荷剂量,然后以75 mg/d平均治疗9个月)加阿司匹林治疗,心血管原因死亡、非致死性MI或卒中相对危险降低20%(P<0.001)(图1)。亚组分析也显示,氯吡格雷组复合终点中各事件发生率均较低。尽管氯吡格雷组大出血患者数明显增多,但很少发生威胁生命的出血和出血性卒中。
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冠脉支架可改善PCI治疗的转归。然而,支架血栓是一个主要缺陷。联合抗血小板治疗在抑制支架血栓形成方面优于抗凝治疗。对于接受裸金属支架置入的患者,氯吡格雷加阿司匹林已经成为一种抑制支架血栓的标准疗法。
PCI-CURE试验显示,在接受PCI的NSTEMI ACS患者中,将氯吡格雷的使用扩展到PCI前和PCI后长期治疗,将使心血管死亡和MI危险降低1/3。这些结果证实了CREDO研究结果,该研究显示,PCI前6~24小时给予氯吡格雷300 mg,可使患者最大程度获益。
AMYDA研究证实,对于PCI患者采用600 mg负荷剂量氯吡格雷进行预治疗,可使MI危险显著降低达50%,提示临床上应用更高负荷剂量(600 mg)氯吡格雷有潜在益处。
尽管在一些临床情况下氯吡格雷可以减少缺血事件且不增加出血并发症,但其对STEMI患者的疗效直到2005年CLARITY-TIMI 28和COMMIT研究结果公布时才明确。
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氯吡格雷降低死亡、再发心梗和卒中危险(COMMIT/CCS-2研究结果)
COMMIT/CCS-2研究是一项由美国、英国和中国医学科学院阜外心血管医院共同进行的随机、双盲、安慰剂对照试验,历时5年,从中国1250家医院中纳入45852例急诊治疗的急性MI患者(症状出现<24小时)。
结果显示,氯吡格雷加阿司匹林治疗显著降低了院内死亡相对危险达7%(绝对危险降低0.6%,P=0.03)。复合心血管事件(死亡、再发MI或卒中)危险降低10%(绝对危险降低0.9%,P=0.002)(图2)。但大出血事件无明显增加。
该研究代表了10多年来对STEMI患者药理学再灌注治疗的第一个变化——死亡率降低。COMMIT研究组利用氯吡格雷和阿司匹林的联合作用改善了STEMI患者死亡率高的不良转归。两种药物联合应用能充分降低血小板活性,低于血小板聚集阈值,有利于梗死区域的持续再灌注。
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添加氯吡格雷的益处可在大量患者中观察到,甚至年龄>70岁的老年患者和症状出现后很长时间才就诊的患者也能从氯吡格雷治疗中获益。
COMMIT研究还有一个意外发现,虽然未给予氯吡格雷负荷剂量,但其疗效在治疗第1天就显示出来。由于考虑到潜在出血并发症,未给予负荷剂量氯吡格雷。在患者口服氯吡格雷75 mg数小时后,药物就发挥出抗血小板活性作用,并足以产生有益疗效。如果患者接受300 mg氯吡格雷负荷剂量可能疗效更好。
氯吡格雷改善梗死相关动脉开放率并减少缺血并发症(CLARITY研究结果)
在CLARITY-TIMI 28研究中,3491例以阿司匹林和溶栓作为基础治疗的STEMI患者随机接受氯吡格雷(300 mg负荷剂量继之75 mg每日1次维持量)或安慰剂治疗。加用氯吡格雷后,总体事件(梗死相关动脉闭塞、死亡或再发MI)相对危险降低36%。随访30天时,氯吡格雷治疗组心血管原因死亡、再发MI及缺血导致需要急性血运重建的相对危险降低20%,但并未增高大出血和颅内出血发生率。
, http://www.100md.com
CLARITY-TIMI 28研究的PCI亚组分析(PCI-CLARITY)显示,患者在PCI前和PCI后30天内接受氯吡格雷预治疗可以显著降低心血管死亡、再发MI或卒中危险(降低46%),氯吡格雷预治疗的持久益处不受年龄、性别、糖尿病或梗死部位影响。无论患者是因缺血复发接受急诊PCI还是择期PCI,是否接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗,在PCI时是否接受负荷剂量氯吡格雷,氯吡格雷预治疗的益处都是相似的。而且,患者大出血或少量出血的危险并没有显著增加。
对未来ACS治疗的启示
氯吡格雷已逐渐被用于不稳定心绞痛和冠脉手术(PCI或支架置入)的长期治疗。CAPRIE和CURE研究表明,氯吡格雷优于阿司匹林,目前在美国心脏学会/美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的ACS治疗指南中均推荐使用氯吡格雷。
在COMMIT研究中,氯吡格雷短期治疗即可降低患者死亡率并降低再发MI和卒中危险,医疗费用相对降低。因此氯吡格雷可以在资源缺乏地区和发展中国家广泛应用。COMMIT的研究者推荐,几乎所有急性MI患者均可开始就使用氯吡格雷,不用考虑患者的年龄、性别和其他药物使用情况。还建议患者出院后继续使用氯吡格雷治疗可能会进一步获益。最近,对CHARISMA研究中既往有MI患者的亚组分析也显示出氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗的长期益处。该研究随访28个月,结果应该谨慎解释。尽管如此,对于STEMI患者,目前的资料明确支持氯吡格雷使用至事后28天。
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CLARITY-TIMI 28研究纳入的STEMI患者主要来自西欧和北美,试验设计也不同于COMMIT研究,然而,目前的证据显示,氯吡格雷和阿司匹林联合治疗代表了STEMI患者治疗的一个巨大进步,可使大多数患者获益且不增加额外出血事件。
在临床中,很少有STEMI患者在急诊住院期间接受急诊手术。因此,没有必要因为考虑术中大出血危险而延迟给予氯吡格雷,而且在急性MI早期急性期给予氯吡格雷应该是安全的。
最近对CLARITY-TIMI28研究的扩展分析显示,在救护车上用纤维蛋白溶解药物、肝素、阿司匹林和氯吡格雷治疗STEMI是可行的,不会增加大出血并发症。初步结果显示,入院前给予氯吡格雷显著降低梗死相关动脉闭塞、死亡和再发MI危险。
在PCI-CLARITY研究中,氯吡格雷预治疗的益处在预治疗阶段持久保持,表明在PCI前使用氯吡格雷可以改善患者转归。采用氯吡格雷预治疗100例接受PCI的患者,在PCI前可预防2例MI,在PCI后30天中可预防2例心血管死亡、MI或卒中。
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未接受PCI的ACS患者需要药理学再灌注治疗,此时氯吡格雷治疗30天甚至更长时间中,血栓事件复发率降低,但大出血并发症并未增加。
COMMIT和CLARITY-TIMI研究结果使美国FDA和欧洲药物评估署在2006年批准广泛使用氯吡格雷。今后,氯吡格雷可能会被用作所有ACS患者长期药物治疗的一部分。
总 结
COMMIT和CLARITY-TIMI研究均表明,在STEMI早期治疗中使用氯吡格雷安全有效。鉴于这些证据,对年龄<75岁的STEMI患者给予300 mg氯吡格雷,对年龄>75岁的STEMI患者给予75 mg氯吡格雷是合理的。在救护车上就开始使用氯吡格雷可以进一步缩短缺血时间,并促进梗死区更快和更好地再灌注。[茗轩 摘译自Int J Clin Pract 2007, 61(3): 473], http://www.100md.com
● CLARITY-TIMI28和COMMIT试验已证实了氯吡格雷在ST段抬高心梗(STEMI)患者中的应用价值。
● 氯吡格雷对大多数STEMI患者是安全有效的,且不增加额外的出血事件。
已经发展了多种疗法用于改善ACS患者的转归。但是,抗凝治疗如口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂疗效有限且增加出血并发症,故临床应用有限。随着CURE研究结果的公布,在非ST段抬高心梗(NSTEMI)患者中早期和长期使用联合抗血小板治疗——氯吡格雷加阿司匹林成为了现实。PCI-CURE研究进一步支持,对于接受PCI的NSTEMI患者可以使用氯吡格雷进行预治疗和长期治疗。最近,两项重要研究——CLARITY-TIMI 28和COMMIT研究证实了氯吡格雷在STEMI治疗中的关键作用。与既往研究相结合,这两项研究为在ACS中早期和长期使用氯吡格雷提供了指导。
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氯吡格雷在急性冠脉综合征中应用的原理
ISIS-2研究显示,阿司匹林可使血管性死亡率降低25%,再发非致死性心梗(MI)发生率降低50%。然而,常规接受阿司匹林短期或长期治疗的ACS患者仍然存在死于心血管事件、再发MI和缺血事件的潜在危险。长期口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的ACS患者死亡率增高,出血并发症增加。
相反,氯吡格雷却显示出长期的安全性和有效性。在19185例近期MI或缺血性卒中或周围动脉疾病患者中,与325 mg阿司匹林相比,接受氯吡格雷治疗者缺血性卒中、MI或血管性死亡相对危险降低8.7%。在随访的1.91年中,出血并发症也减少。后续研究显示,与CURE研究中单独使用阿司匹林相比, NSTEMI患者早期或长期(9个月至1年)使用氯吡格雷(300 mg负荷剂量,然后以75 mg/d平均治疗9个月)加阿司匹林治疗,心血管原因死亡、非致死性MI或卒中相对危险降低20%(P<0.001)(图1)。亚组分析也显示,氯吡格雷组复合终点中各事件发生率均较低。尽管氯吡格雷组大出血患者数明显增多,但很少发生威胁生命的出血和出血性卒中。
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冠脉支架可改善PCI治疗的转归。然而,支架血栓是一个主要缺陷。联合抗血小板治疗在抑制支架血栓形成方面优于抗凝治疗。对于接受裸金属支架置入的患者,氯吡格雷加阿司匹林已经成为一种抑制支架血栓的标准疗法。
PCI-CURE试验显示,在接受PCI的NSTEMI ACS患者中,将氯吡格雷的使用扩展到PCI前和PCI后长期治疗,将使心血管死亡和MI危险降低1/3。这些结果证实了CREDO研究结果,该研究显示,PCI前6~24小时给予氯吡格雷300 mg,可使患者最大程度获益。
AMYDA研究证实,对于PCI患者采用600 mg负荷剂量氯吡格雷进行预治疗,可使MI危险显著降低达50%,提示临床上应用更高负荷剂量(600 mg)氯吡格雷有潜在益处。
尽管在一些临床情况下氯吡格雷可以减少缺血事件且不增加出血并发症,但其对STEMI患者的疗效直到2005年CLARITY-TIMI 28和COMMIT研究结果公布时才明确。
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氯吡格雷降低死亡、再发心梗和卒中危险(COMMIT/CCS-2研究结果)
COMMIT/CCS-2研究是一项由美国、英国和中国医学科学院阜外心血管医院共同进行的随机、双盲、安慰剂对照试验,历时5年,从中国1250家医院中纳入45852例急诊治疗的急性MI患者(症状出现<24小时)。
结果显示,氯吡格雷加阿司匹林治疗显著降低了院内死亡相对危险达7%(绝对危险降低0.6%,P=0.03)。复合心血管事件(死亡、再发MI或卒中)危险降低10%(绝对危险降低0.9%,P=0.002)(图2)。但大出血事件无明显增加。
该研究代表了10多年来对STEMI患者药理学再灌注治疗的第一个变化——死亡率降低。COMMIT研究组利用氯吡格雷和阿司匹林的联合作用改善了STEMI患者死亡率高的不良转归。两种药物联合应用能充分降低血小板活性,低于血小板聚集阈值,有利于梗死区域的持续再灌注。
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添加氯吡格雷的益处可在大量患者中观察到,甚至年龄>70岁的老年患者和症状出现后很长时间才就诊的患者也能从氯吡格雷治疗中获益。
COMMIT研究还有一个意外发现,虽然未给予氯吡格雷负荷剂量,但其疗效在治疗第1天就显示出来。由于考虑到潜在出血并发症,未给予负荷剂量氯吡格雷。在患者口服氯吡格雷75 mg数小时后,药物就发挥出抗血小板活性作用,并足以产生有益疗效。如果患者接受300 mg氯吡格雷负荷剂量可能疗效更好。
氯吡格雷改善梗死相关动脉开放率并减少缺血并发症(CLARITY研究结果)
在CLARITY-TIMI 28研究中,3491例以阿司匹林和溶栓作为基础治疗的STEMI患者随机接受氯吡格雷(300 mg负荷剂量继之75 mg每日1次维持量)或安慰剂治疗。加用氯吡格雷后,总体事件(梗死相关动脉闭塞、死亡或再发MI)相对危险降低36%。随访30天时,氯吡格雷治疗组心血管原因死亡、再发MI及缺血导致需要急性血运重建的相对危险降低20%,但并未增高大出血和颅内出血发生率。
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CLARITY-TIMI 28研究的PCI亚组分析(PCI-CLARITY)显示,患者在PCI前和PCI后30天内接受氯吡格雷预治疗可以显著降低心血管死亡、再发MI或卒中危险(降低46%),氯吡格雷预治疗的持久益处不受年龄、性别、糖尿病或梗死部位影响。无论患者是因缺血复发接受急诊PCI还是择期PCI,是否接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗,在PCI时是否接受负荷剂量氯吡格雷,氯吡格雷预治疗的益处都是相似的。而且,患者大出血或少量出血的危险并没有显著增加。
对未来ACS治疗的启示
氯吡格雷已逐渐被用于不稳定心绞痛和冠脉手术(PCI或支架置入)的长期治疗。CAPRIE和CURE研究表明,氯吡格雷优于阿司匹林,目前在美国心脏学会/美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的ACS治疗指南中均推荐使用氯吡格雷。
在COMMIT研究中,氯吡格雷短期治疗即可降低患者死亡率并降低再发MI和卒中危险,医疗费用相对降低。因此氯吡格雷可以在资源缺乏地区和发展中国家广泛应用。COMMIT的研究者推荐,几乎所有急性MI患者均可开始就使用氯吡格雷,不用考虑患者的年龄、性别和其他药物使用情况。还建议患者出院后继续使用氯吡格雷治疗可能会进一步获益。最近,对CHARISMA研究中既往有MI患者的亚组分析也显示出氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗的长期益处。该研究随访28个月,结果应该谨慎解释。尽管如此,对于STEMI患者,目前的资料明确支持氯吡格雷使用至事后28天。
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CLARITY-TIMI 28研究纳入的STEMI患者主要来自西欧和北美,试验设计也不同于COMMIT研究,然而,目前的证据显示,氯吡格雷和阿司匹林联合治疗代表了STEMI患者治疗的一个巨大进步,可使大多数患者获益且不增加额外出血事件。
在临床中,很少有STEMI患者在急诊住院期间接受急诊手术。因此,没有必要因为考虑术中大出血危险而延迟给予氯吡格雷,而且在急性MI早期急性期给予氯吡格雷应该是安全的。
最近对CLARITY-TIMI28研究的扩展分析显示,在救护车上用纤维蛋白溶解药物、肝素、阿司匹林和氯吡格雷治疗STEMI是可行的,不会增加大出血并发症。初步结果显示,入院前给予氯吡格雷显著降低梗死相关动脉闭塞、死亡和再发MI危险。
在PCI-CLARITY研究中,氯吡格雷预治疗的益处在预治疗阶段持久保持,表明在PCI前使用氯吡格雷可以改善患者转归。采用氯吡格雷预治疗100例接受PCI的患者,在PCI前可预防2例MI,在PCI后30天中可预防2例心血管死亡、MI或卒中。
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未接受PCI的ACS患者需要药理学再灌注治疗,此时氯吡格雷治疗30天甚至更长时间中,血栓事件复发率降低,但大出血并发症并未增加。
COMMIT和CLARITY-TIMI研究结果使美国FDA和欧洲药物评估署在2006年批准广泛使用氯吡格雷。今后,氯吡格雷可能会被用作所有ACS患者长期药物治疗的一部分。
总 结
COMMIT和CLARITY-TIMI研究均表明,在STEMI早期治疗中使用氯吡格雷安全有效。鉴于这些证据,对年龄<75岁的STEMI患者给予300 mg氯吡格雷,对年龄>75岁的STEMI患者给予75 mg氯吡格雷是合理的。在救护车上就开始使用氯吡格雷可以进一步缩短缺血时间,并促进梗死区更快和更好地再灌注。[茗轩 摘译自Int J Clin Pract 2007, 61(3): 473], http://www.100md.com