2006年中华医学科技奖一等奖项目成果简介 免疫应答调控的细胞与分子机制研究
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该项目主要由中国人民解放军第二军医大学曹雪涛等完成。研究者围绕抗原提呈细胞包括树突状细胞(DC)和巨噬细胞,从正相调控和负相调控两个方面研究了免疫应答调控的分子机制。其主要成果有:
—— 发现了一种具有负相免疫调控作用的新型树突状细胞亚群(命名为diffDC),并发现成熟树突状细胞能够进一步增殖和分化。
—— 提出了DC和巨噬细胞活化的新机制。DC表面的Fas系统并不向胞内传递凋亡信号,而是促进DC的成熟和活化。Ras通过与TLR9结合以及促进IRAK/TRAF6复合物形成,参与CpG活化巨噬细胞的信号转导过程。
—— 揭示了负相免疫调控分子参与免疫细胞负相调控的新的信号机制。DC在完成抗原提呈并活化抗原特异性T细胞的过程后,可以通过肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)分子杀伤活化的T细胞,因而存在一种“活化后的细胞死亡”的精密免疫调控机制。研究者发现包含Src同源结构域2的肌醇-5-磷酸酶1(SHIP1)通过磷酸酶及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)非依赖途径抑制脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞免疫应答。
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—— 根据免疫细胞调控的细胞和分子机制,提出了人为干预抗原提呈细胞的功能调节以增强其体内T细胞活化功能或诱导免疫耐受的新思路。
—— 通过互补脱氧核糖核酸(cDNA)文库大规模测序及差异筛选,从人DC中发现了124条全长新基因,从其中22条的分析中,发现了新型趋化因子巨噬细胞炎性趋化蛋白2γ(MIP-2γ)的趋化特性和唾液酸结合性、免疫球蛋白样凝集素(siglec)家族第10个成员siglec-10的功能特征、新型热休克蛋白70样分子1(hsp70L1)的独特佐剂样作用以及杀伤细胞凝集素样受体家族的新型抑制性受体hKLRL1抑制自然杀伤细胞(NK细胞)杀伤功能的效应等。
该成果不仅丰富了对细胞免疫学的认识,而且发展了传统免疫学理论,有助于认识机体的生理和病理机制,具有重要的理论和应用价值。
多发性家族性毛发上皮瘤的遗传学研究
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该项目主要由安徽医科大学和国家人类基因组南方研究中心等2个单位张学军等完成。
课题组通过对中国汉族人家族性毛发上皮瘤(MFT)大家系的基因定位,排除了国外报道的基因定位结果,并发现了新的致病基因位点16q12-q13,通过基因测序在该区域内发现CYLD基因为MFT的致病基因,收集扩大MFT家系量发现了CYLD基因的许多新突变位点,从而确定CYLD基因为中国汉族人MFT的致病基因。对收集到的其他MFT家系的临床和突变特征的基因型—表型分析发现,CYLD基因突变越靠近羧基端,患者的发病年龄越大,皮损数量越多、越大,分布越广泛。
该研究成果为进一步阐明MFT的发病机制,寻找或开发该病的治疗药物奠定了分子学基础。
电烧伤损伤范围的判断和多种毁损组织重建的临床研究
该项目主要由中国人民解放军总医院第一附属医院柴家科等完成。研究者自1993年开始,对18例电烧伤患者术前应用B超和数字减影动脉造影技术判断腕部动脉损伤程度,以99m锝闪烁显像判断软组织坏死的范围和程度,显著提高了诊断水平,为选择理想的修复方法创造了条件。同时,研究者对183例多种类型严重毁损创面的患者,综合考虑患者身体素质、局部毁损状况及患者要求,分别施以相应、适宜的手术方法,进行组织修复与重建,获得了满意的疗效。
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研究提出了原有皮瓣转移的新途径和新用途,探索出组织缺损修复新方法:①用指固有动脉指背岛状皮瓣、桡动脉皮支的岛状皮瓣修复鼻尖鼻小柱的局部缺损;②将可能利用的狭条皮肤经真皮下血管网薄皮瓣预制、延迟,以皮管形式通过残手携带,从髂腰部转移至头面部完成全鼻再造;③乳房皮瓣分裂术修复对侧胸壁溃疡,方法简单、创伤小;④口底皮瓣修复唇颏部电烧伤;⑤前臂逆行岛状皮瓣修复颅骨外露颞面耳部深度烧伤创面,切取时皮瓣内不含头静脉;⑥胫前动脉逆行岛状皮瓣修复前足外侧电烧伤,采取过道开槽以蒂连皮条覆盖,避免做成皮下隧道易发生的并发症;⑦逆常规瘢痕跟腱瓣修复严重烧伤后足下垂畸形;⑧在电烧伤一期修复中,应用自行研制的去细胞异体肌腱进行功能重建。
该成果为电烧伤后组织损伤范围的判断和毁损组织的修复开辟了新途径,具有显著的军事、社会和经济效益。
全国主要HIV毒株的基因变异和流行特征研究及数据库建立
该项目主要由中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心等8个单位邵一鸣等完成。研究者应用流行病学调查、基因和遗传分析、生物学和免疫学等技术,对全国各省随机抽样的1000余例艾滋病(AIDS)患者进行了系统的分析。其主要成果有:
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—— 发现了9种HIV-1亚型及其重组型,其中B/C、B’和A/E重组株分别占总数的48.6%、29.8%和15.7%,并查明了各型毒株在我国人群和地区分布特征,且描绘出它们在我国的主要传播轨迹。与10年前相比,B/C重组株取代B’亚型毒株成为我国最主要的HIV流行株。
—— 发现我国HIV-1毒株的CRF07-BC重组株具有独特的重组模式,其tat基因和LTR发生特定的基因突变是导致其体内外复制能力较低、受其感染人群的病毒载量较低的分子基础。
—— 发现我国艾滋病长期不进展患者中也存在着国际新报道的HIV毒株G-A超突变,HLA-A*3601、Cw*14(01-03)、Cw*0304等位基因频率较高。
—— 根据感染人群HIV基因离散率随流行时间增长的规律,计算出了我国主要HIV毒株在感染人群中的基因变异速率,并据此测算出我国近两年大幅增长的新报告HIV/AIDS病例多为既往感染者,为国家准确掌握艾滋病宏观疫情、将我国HIV/AIDS估计数从84万降低到65万的重大疫情调整和评估防治工作效果提供了重要的科学依据。
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—— 建立了包括HIV基因序列、流行病学、生物学、遗传和免疫学综合性资料的中国HIV/AIDS研究数据库,以及与之配套的毒种样本库。与以基因序列为主的国际HIV基因库相比,该综合性数据库在对外开放服务中,既支持了国内外单位的科学研究,也促进了我国HIV试剂的改进、耐药毒株的监测和主要流行株疫苗的研发,具有更好的学术和应用价值。
帕金森病、痴呆的临床、流行病学和病因研究
该项目由中国医学科学院北京协和医院等8个单位张振馨等完成。其主要成果有:
—— 修正了西方学者的“高铝低钙学说”,提出“铁”在疾病发生中的作用;修正了只调查患者现时的暴露环境的危险因素调查方法,而是调查患者不同年龄时段的暴露环境,证明了高龄是最主要的危险因素;研究了烟、酒、茶、娱乐和应激状态与阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的关系,发现中国人的生活方式与AD和PD的发生有关;开展了11种AD相关基因的多态性研究;提出中国医生比帕金森早600年报道PD(《黄帝内经》中已对PD的表现有生动描述),获国外学者认可。
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—— 运用荟萃分析比较世界各国PD发病率、患病率和死亡率。经过6年随访完成我国AD、血管性痴呆、PD多中心调查,提出中国不是PD、AD和血管性痴呆的低患病率国家。研究结果显示PD患病率为2.1%(65岁及以上,按美国人口构成调整),这是对WHO沿用20多年的中国人PD患病率做出的重大修正,同时提出中国是痴呆患者最多的国家。
—— 预测并发表了中国AD、PD的疾病负担,公众对AD的知晓度,患者的医疗保健现状和照料者负担情况。
—— 提出的PD“随访确诊”诊断方法于2006年被收入美国帕金森病诊疗指南。在国内首先报道了帕金森叠加综合征和多系统萎缩,为临床医师在PD的诊断和鉴别诊断方面提供了重要资料。调高了“痴呆筛查量表”分界值标准,减少了漏诊;建立了一套AD早期诊断相关量表常模。建立了AD的完整、经济实用、无创的诊断方法,并应用于临床。
—— 开展了全国多中心、随机、双盲和安慰剂或己知有效药物对照的临床试验,评估了石杉碱甲治疗AD、多种药物治疗PD的疗效和安全性;建立了3000例痴呆及健康对照的流行病学、临床资料和DNA数据库。
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呼吸支持技术的临床应用研究
该项目主要由首都医科大学附属北京朝阳医院等3个单位王辰等完成。研究者自1991年开始组织了2项多中心前瞻性随机对照研究,研究了有创-无创序贯性通气,治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)所致严重呼吸衰竭的通气策略。在国际上首次提出“肺部感染控制窗”的概念,用以判断有创通气向无创通气切换的时间点。该方法的运用使患者有创通气时间缩短了5天,呼吸机相关肺炎发生率由28%下降至6%,患者住重症监护病房(ICU)时间减少4天,住院病死率由16.2%降至2.1%。该研究提出的治疗策略,已被推广成为国内标准治疗方案。在普通病房早期应用无创正压通气(NPPV)治疗急性加重期COPD,可使气管插管率从15.2%降至4.7%。提出了新的治疗观念,即将COPD的无创通气应用指征由治疗呼吸衰竭延展至防止呼吸衰竭的加重和缓解呼吸肌疲劳,同时发现合理的机械通气是降低COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭时肺动脉高压的最有效方法。
该研究开发了多种新型通气模式和辅助通气技术,包括比例辅助通气、自动变流、双相气道正压通气、适应性支持通气、高频振荡通气、肺泡复张法、持续性气管内吹气等,使通气手段在常规方式的基础上得到拓展和完善。研究者研发了具有自主知识产权的双通道非重复面罩,并采用面罩内氧冲洗和加用单向呼吸阀技术,使死腔量显著减少,通气效率显著提高。研究者创建了简便易行的气囊上滞留物清除技术、新型塑料管导引及听诊器监听经鼻盲探二步气管插管术。
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研究者对机械通气相关病理生理学进行研究,为机械通气的合理应用提供了科学依据。研究了COPD内源性呼气末正压的发生机制及加用外源性呼气末正压的作用及加用原则。研究者证实了胃黏膜细胞间pH值在II型呼吸衰竭时的动态变化;研究了呼吸机所致肺损伤炎症介质的表达及肺泡复张法对急性肺损伤的生理学效应。
此项研究主要成果已被国内呼吸病及危重病学界广泛接受,成为临床呼吸支持治疗的常规,获得良好疗效,取得较大的社会经济效益,推动了我国呼吸支持技术的发展。
重症急性胰腺炎的基础和临床研究——病情加重因素及脑功能障碍并发症的研究
该项目主要由上海交通大学医学院附属瑞金医院张圣道等完成。研究的主要成果有:
—— 确立了全身炎症反应失衡是急性胰腺炎加重的主要机制,将暴发性急性胰腺炎确立为独立的临床亚型并建立了稳定的动物模型,提出并证实了过度炎性反应和细胞因子大量释放及内毒素移位在暴发性急性胰腺炎发病机制中的作用。
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—— 探索了炎症调节治疗在重症急性胰腺炎治疗中的价值,提出以纠正全身炎症反应失衡为治疗目标的短时血液过滤治疗的适应证和策略,探索干扰素α对重症急性胰腺炎的作用,进行了人IL-10腺病毒基因转染治疗重症急性胰腺炎的实验研究。
—— 阐明了暴发性急性胰腺炎的临床特点及演变过程,制定其诊断标准,提出早期复苏、脏器功能支持、监测腹内压、早期手术和必要时进行血液过滤治疗的救治方案,使该病的救治成功率提高到67.9%。
—— 研究中发现,重症急性胰腺炎并发脑功能障碍的早期常见病因以水电解质紊乱为主,后期常见病因以真菌感染为主,这些致病因素都能导致神经系统脱髓鞘改变,并提出重症急性胰腺炎并发脑功能障碍应针对病因加以防治。
—— 该课题组负责人承担了中华医学会外科学分会胰腺外科学组《重症急性胰腺炎诊断分级标准》和《重症急性胰腺炎诊治指南》的制定和修订工作,作为重症急性胰腺炎治疗的指导性文件获得了良好的效果。
—— 该院重症急性胰腺炎治疗病例达到了1486例,总体治愈率达到89.1%。自1999年成功救治1例特重型急性胰腺炎(即暴发性急性胰腺炎)以来,又成功救治40余例。
《2006年中华医学科技奖一等奖项目成果简介》由中华医学会科技评审部供稿, http://www.100md.com