从活性蛋白C到“拯救脓毒症运动”
“拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC)”是目前危重病医学界广为人知的纲领性文件。它为临床危重病患者的诊治提供了系统的、基于循证医学原则的诊治指南,并在世界范围内获得承认和推广。但近期的报告表明,由于药品生产商赞助,SSC及其指南的制订和推广有可能受到厂商营销策略的影响,其权威性受到质疑,并引发对医学专业机构与医药品厂商相互关系的深层次反思。
本文从中立的观点出发,就该事件的最新进展作一介绍。
SSC的发起与实施
SSC是由美国危重病学会(SCCM)、欧洲危重病协会(ESICM)和国际脓毒症论坛(ISF)于2002年10月在西班牙首都巴塞罗那的第15届ESICM年会上共同发起的,故又称“巴塞罗那宣言”。该宣言作为SSC第一阶段的标志,以进一步认识脓毒症为主题,“呼吁全球医务工作者和他们的医学专业组织、政府、慈善机构甚至公众对该行动的支持,力图在5年内将脓毒症的病死率减少25%”;第二阶段是制订以循证医学为基础的治疗指南,旨在进一步提高全球对脓毒症的认识并努力改善预后;第三阶段将致力于治疗指南的临床推广和疗效评估,以期最终降低脓毒症的病死率。为了实现SSC第二阶段的目标,代表11个国际学术组织的46位专家组成委员会,制订了《拯救脓毒症运动之严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》,并于2004年3月同时在Crit Care Med和Intensive Care Med上发表。该指南囊括了目前已知的所有临床证据,为脓毒症提供了规范化、系统化的治疗意见。指南发表后,立即成为世界范围内治疗脓毒症的纲领性文件,其权威性是毋庸置疑的。
, 百拇医药
SSC背后的商业行为
2006年底美国国立卫生研究院(NIH)的高级研究员Eichacker、Danner等在N Engl J Med上撰文,对重组人类活性蛋白C(rhAPC,商品名:Xigris)的疗效及其在SSC指南中受到高等级推荐提出质疑,作者同时还披露rhAPC的生产商与SSC非同寻常的赞助关系,由此引发轩然大波,并造成对SSC的不良影响。本节主要内容即主要来自于上文。
1. rhAPC 的商业策略 rhAPC的首个临床Ⅲ期研究(PROWESS研究)于2001年发表,同年10月美国FDA药事委员会就该药上市问题进行讨论,20位委员中半数委员由于PROWESS研究方法学存在的问题以及数据不足而否决提案。但1个月后FDA最终批准该药上市,理由是rhAPC是当时唯一被证明可降低严重脓毒症患者病死率的药物,但限定rhAPC只能用于急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)≥25的高死亡风险患者,并责成生产商开展更大范围的临床研究,以期进一步证实该药物疗效。
, http://www.100md.com
Xigris上市后,因其价格昂贵以及适应证的限制,市场未达到5~10亿美元/年的预期销售额,仅1~2亿美元。为推动rhAPC的销售;2002年起生产商雇用公关公司,制定了非同寻常的商业策略。举措包括:①以高度专业的医生群体及相关医学学术团体为市场开发的目标,推动Xigris的销售;②散布所谓“因为Xigris价格昂贵,医生被迫限量使用,而患者也因此被迫由医生决定生死”的说法;之后赞助180万美元成立“危重医学价值、伦理与限额(VERICC)”工作组,借助公众或媒体专门就ICU的限制用药问题进行伦理学的讨伐,以增加对该药物的需求;③赞助创立SSC和治疗指南的制订。以上措施使Xigris的销售上升36%;根据之后的调查,SSC超过90%的经费来自rhAPC的生产商,总值约86.1万美元;同时46位SSC指南撰稿人中,15%的委员承认接受了该公司各种名义的赞助,即存在利益冲突(conflicts of interest)。在事后的采访中,部分委员承认如此高的比例实在不同寻常。
在SSC指南实施的第三阶段,生产商继续提供资金和发动相关特别项目,甚至游说政府机构,不遗余力地提出继续开展关于rhAPC前瞻性研究。
, 百拇医药
2.rhAPC的临床疗效 rhAPC的疗效是问题的关键。从PROWESS研究至今,多项大型前瞻性、多中心、临床对照研究或疗效观察研究的结果显示:
⑴ PROWESS的研究结论未能被后续研究所证实。PROWESS之后的临床研究都没有发现rhAPC的疗效显著优于安慰剂对照组,部分研究因此提前终止。例如ADDRESS研究中,APACHEⅡ≥25的患者,其28天病死率与对照组比较分别为29.5%和24.7%,APACHEⅡ<25者,治疗组与对照组的病死率分别为16.9%和16.0%,外科术后合并单脏器功能障碍者更是出血或死亡的高危人群。
⑵ 出血或相关致死性并发症的高发生率令人担忧,晚近的调查还发现其发生率远远高于早期PROWESS的报告。以ENHANCE研究为例,与PROWESS比较,两者静滴期间严重出血发生率分别为3.6% 和2.4%,28天出血发生率为6.5%和3.5%。2007年加拿大的调查发现静滴期间严重出血发生率达7.3%,是PROWESS的3倍,研究还发现rhAPC超适应证应用的情况也很普遍。
, 百拇医药
⑶ 正是借助于PROWESS所谓的多中心随机对照研究,rhAPC获得了FDA的认可,并在随后的指南中获得了B级的推荐等级。而像诸如抗菌药物、液体复苏等疗效确切的方案却只有D或E的推荐等级。
⑷ ADDRESS的研究结果在2004年ESICM年会上报道,但当年SSC的治疗指南未将其纳入;对后续研究发现的rhAPC的出血并发症高于既往预期的现象也只字未提。结合上述部分大型研究提前终止的情况,rhAPC仍然受到高等级推荐实在令人疑惑。
国际反响
2004年SSC的治疗指南是由11个学术组织同时颁布的,但美国感染性疾病协会(IDSA)却拒绝参与。该协会主席认为SSC治疗指南的建立很仓促,评级标准不客观,对rhAPC的证据未进行适当的评价,并且不赞成生产商的赞助行动。该主席认为治疗指南实际上是被用来促销的!但负面的消息在当时却未被公众得知,对rhAPC疗效的怀疑只限于小范围内。在SSC治疗指南颁布3个月后,Crit Care Med甚至将某特约述评中披露此事的相关内容删除。
, 百拇医药
Eichacker等作者的文章发表后各界反应强烈,甚至还引发对FDA的问责。2007年初SCCM主席在Crit Care Med发表了特稿,文章否认了SSC创立及指南的建立有任何偏差之处,对生产商赞助的积极作用表示欢迎。另一方面,SSC的部分成员也不认为公开接受药品公司的赞助以推动SSC的运行存在错误。不过他们都回避了SSC的委员们存在利益冲突而不公开的事实,对前述删改评论的事件亦无任何解释。
针对目前的种种非议,生产商的发言人断然否认了厂商介入SSC指南写作或操纵伦理委员会的说法,至于SSC与VERICC工作组是一个公关公司运作的情况,发言人认为纯属巧合。
2007年第3期Intensive Care Med刊登了名为“ESICM与SSC”的特稿,作者依次是ESICM主席、ESCIM选委会主席和ESICM科学委员会主席,实际代表了ESICM委员会的观点。文章即承认赞助关系理论上可能造成生产商的介入或影响到指南的制订,最终导致推荐意见的偏差。但同时肯定了SSC创立的巨大意义,并宣称制订与修改指南的过程也是在指南编撰委员会与赞助商隔离的前提下进行的,进而否认了生产商对指南撰写的煽动行为。
, 百拇医药
由于SSC的弊端,ESICM决定采取相应措施以杜绝今后类似事件的发生。这些措施包括:①成立独立的科学与教育委员会,对参加者,无论团体、官员和个人,建立强制申明利益冲突的制度;②ESICM鼓励就此所进行的公开讨论和辩论;③Intensive Care Med杂志(欧洲)尚未发生Crit Care Med美国那种删改评论的事件,其具有的科学独立性保证了该杂志能够刊载SSC的批评文章;④成立专门的工作组致力于监督,同时ESICM与美国胸科学会和SCCM正在协作成立专门的委员会,以制订和颁布处理利益冲突以及与医药工业关系的行为指南;⑤SSC指南编撰委员会从2005年已着手开始修订旧的指南,修订的过程没有接受任何赞助。
事件给人们的启示
正如SCCM主席Durbin所说,SSC整合了脓毒症诊治指南制定和推广普及,它对提高医学界和公众对脓毒症的重视程度,并改善该病预后的作用绝对是巨大和积极的。其正面意义自然非同小可,但这反而愈发凸现出指南制订的公正性和透明度的重要性!——现代医学的发展决定了系统化、循证化治疗指南的诞生,其权威性与科学性为临床医生开展富有成效的诊治工作提供了保证,而指南中提及的治疗措施直接涉及医药生产厂商的根本利益,可谓是“一言兴废”!这就是为什么医药工业千方百计影响指南制订的根本原因,也是这次SSC指南备受非议的根本原因。
, 百拇医药
实际上医药工业通过各种赞助手段染指指南的撰写已经到了十分令人担忧的地步。根据2005年Nature杂志对200份临床诊治指南的调查发现,仅90份指南包含利益冲突声明——其中仅31份指南未受到医药企业的影响。对685名指南撰稿人的调查发现,35%声明有利益冲突,16名撰稿人甚至拥有被其推荐产品的股票!对指南撰写委员会的调查发现中,70%的撰写委员会存在着利益冲突,甚至某委员会的全体成员都接受了指南中被推荐药物生产商的赞助!根据美国糖尿病学会的调查,有资格撰写指南的候选人中,2/3的成员与厂商有利益冲突,其他的医学专业组织的情况也类似。由此可见医药工业对医疗行业渗透之深,rhAPC与SSC恐怕只是冰山一角。
看来如何处理与医药工业的特殊关系,特别是肃清其对专业指南撰写的不良影响业已成为行业管理部门、医学科学机构以及资深专家们亟待解决的问题。相信通过自身的反省与监察、利益冲突声明制度的建立,特别需要强调的是对所有公开发表的临床诊治指南强制实行利益冲突声明制度是当务之急。只有如此,才能确保公正、科学与客观的诊治指南的颁布与推行。(参考文献略)
(本文作者黄伟医师现在德国柏林Charite医院研修), 百拇医药
本文从中立的观点出发,就该事件的最新进展作一介绍。
SSC的发起与实施
SSC是由美国危重病学会(SCCM)、欧洲危重病协会(ESICM)和国际脓毒症论坛(ISF)于2002年10月在西班牙首都巴塞罗那的第15届ESICM年会上共同发起的,故又称“巴塞罗那宣言”。该宣言作为SSC第一阶段的标志,以进一步认识脓毒症为主题,“呼吁全球医务工作者和他们的医学专业组织、政府、慈善机构甚至公众对该行动的支持,力图在5年内将脓毒症的病死率减少25%”;第二阶段是制订以循证医学为基础的治疗指南,旨在进一步提高全球对脓毒症的认识并努力改善预后;第三阶段将致力于治疗指南的临床推广和疗效评估,以期最终降低脓毒症的病死率。为了实现SSC第二阶段的目标,代表11个国际学术组织的46位专家组成委员会,制订了《拯救脓毒症运动之严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》,并于2004年3月同时在Crit Care Med和Intensive Care Med上发表。该指南囊括了目前已知的所有临床证据,为脓毒症提供了规范化、系统化的治疗意见。指南发表后,立即成为世界范围内治疗脓毒症的纲领性文件,其权威性是毋庸置疑的。
, 百拇医药
SSC背后的商业行为
2006年底美国国立卫生研究院(NIH)的高级研究员Eichacker、Danner等在N Engl J Med上撰文,对重组人类活性蛋白C(rhAPC,商品名:Xigris)的疗效及其在SSC指南中受到高等级推荐提出质疑,作者同时还披露rhAPC的生产商与SSC非同寻常的赞助关系,由此引发轩然大波,并造成对SSC的不良影响。本节主要内容即主要来自于上文。
1. rhAPC 的商业策略 rhAPC的首个临床Ⅲ期研究(PROWESS研究)于2001年发表,同年10月美国FDA药事委员会就该药上市问题进行讨论,20位委员中半数委员由于PROWESS研究方法学存在的问题以及数据不足而否决提案。但1个月后FDA最终批准该药上市,理由是rhAPC是当时唯一被证明可降低严重脓毒症患者病死率的药物,但限定rhAPC只能用于急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)≥25的高死亡风险患者,并责成生产商开展更大范围的临床研究,以期进一步证实该药物疗效。
, http://www.100md.com
Xigris上市后,因其价格昂贵以及适应证的限制,市场未达到5~10亿美元/年的预期销售额,仅1~2亿美元。为推动rhAPC的销售;2002年起生产商雇用公关公司,制定了非同寻常的商业策略。举措包括:①以高度专业的医生群体及相关医学学术团体为市场开发的目标,推动Xigris的销售;②散布所谓“因为Xigris价格昂贵,医生被迫限量使用,而患者也因此被迫由医生决定生死”的说法;之后赞助180万美元成立“危重医学价值、伦理与限额(VERICC)”工作组,借助公众或媒体专门就ICU的限制用药问题进行伦理学的讨伐,以增加对该药物的需求;③赞助创立SSC和治疗指南的制订。以上措施使Xigris的销售上升36%;根据之后的调查,SSC超过90%的经费来自rhAPC的生产商,总值约86.1万美元;同时46位SSC指南撰稿人中,15%的委员承认接受了该公司各种名义的赞助,即存在利益冲突(conflicts of interest)。在事后的采访中,部分委员承认如此高的比例实在不同寻常。
在SSC指南实施的第三阶段,生产商继续提供资金和发动相关特别项目,甚至游说政府机构,不遗余力地提出继续开展关于rhAPC前瞻性研究。
, 百拇医药
2.rhAPC的临床疗效 rhAPC的疗效是问题的关键。从PROWESS研究至今,多项大型前瞻性、多中心、临床对照研究或疗效观察研究的结果显示:
⑴ PROWESS的研究结论未能被后续研究所证实。PROWESS之后的临床研究都没有发现rhAPC的疗效显著优于安慰剂对照组,部分研究因此提前终止。例如ADDRESS研究中,APACHEⅡ≥25的患者,其28天病死率与对照组比较分别为29.5%和24.7%,APACHEⅡ<25者,治疗组与对照组的病死率分别为16.9%和16.0%,外科术后合并单脏器功能障碍者更是出血或死亡的高危人群。
⑵ 出血或相关致死性并发症的高发生率令人担忧,晚近的调查还发现其发生率远远高于早期PROWESS的报告。以ENHANCE研究为例,与PROWESS比较,两者静滴期间严重出血发生率分别为3.6% 和2.4%,28天出血发生率为6.5%和3.5%。2007年加拿大的调查发现静滴期间严重出血发生率达7.3%,是PROWESS的3倍,研究还发现rhAPC超适应证应用的情况也很普遍。
, 百拇医药
⑶ 正是借助于PROWESS所谓的多中心随机对照研究,rhAPC获得了FDA的认可,并在随后的指南中获得了B级的推荐等级。而像诸如抗菌药物、液体复苏等疗效确切的方案却只有D或E的推荐等级。
⑷ ADDRESS的研究结果在2004年ESICM年会上报道,但当年SSC的治疗指南未将其纳入;对后续研究发现的rhAPC的出血并发症高于既往预期的现象也只字未提。结合上述部分大型研究提前终止的情况,rhAPC仍然受到高等级推荐实在令人疑惑。
国际反响
2004年SSC的治疗指南是由11个学术组织同时颁布的,但美国感染性疾病协会(IDSA)却拒绝参与。该协会主席认为SSC治疗指南的建立很仓促,评级标准不客观,对rhAPC的证据未进行适当的评价,并且不赞成生产商的赞助行动。该主席认为治疗指南实际上是被用来促销的!但负面的消息在当时却未被公众得知,对rhAPC疗效的怀疑只限于小范围内。在SSC治疗指南颁布3个月后,Crit Care Med甚至将某特约述评中披露此事的相关内容删除。
, 百拇医药
Eichacker等作者的文章发表后各界反应强烈,甚至还引发对FDA的问责。2007年初SCCM主席在Crit Care Med发表了特稿,文章否认了SSC创立及指南的建立有任何偏差之处,对生产商赞助的积极作用表示欢迎。另一方面,SSC的部分成员也不认为公开接受药品公司的赞助以推动SSC的运行存在错误。不过他们都回避了SSC的委员们存在利益冲突而不公开的事实,对前述删改评论的事件亦无任何解释。
针对目前的种种非议,生产商的发言人断然否认了厂商介入SSC指南写作或操纵伦理委员会的说法,至于SSC与VERICC工作组是一个公关公司运作的情况,发言人认为纯属巧合。
2007年第3期Intensive Care Med刊登了名为“ESICM与SSC”的特稿,作者依次是ESICM主席、ESCIM选委会主席和ESICM科学委员会主席,实际代表了ESICM委员会的观点。文章即承认赞助关系理论上可能造成生产商的介入或影响到指南的制订,最终导致推荐意见的偏差。但同时肯定了SSC创立的巨大意义,并宣称制订与修改指南的过程也是在指南编撰委员会与赞助商隔离的前提下进行的,进而否认了生产商对指南撰写的煽动行为。
, 百拇医药
由于SSC的弊端,ESICM决定采取相应措施以杜绝今后类似事件的发生。这些措施包括:①成立独立的科学与教育委员会,对参加者,无论团体、官员和个人,建立强制申明利益冲突的制度;②ESICM鼓励就此所进行的公开讨论和辩论;③Intensive Care Med杂志(欧洲)尚未发生Crit Care Med美国那种删改评论的事件,其具有的科学独立性保证了该杂志能够刊载SSC的批评文章;④成立专门的工作组致力于监督,同时ESICM与美国胸科学会和SCCM正在协作成立专门的委员会,以制订和颁布处理利益冲突以及与医药工业关系的行为指南;⑤SSC指南编撰委员会从2005年已着手开始修订旧的指南,修订的过程没有接受任何赞助。
事件给人们的启示
正如SCCM主席Durbin所说,SSC整合了脓毒症诊治指南制定和推广普及,它对提高医学界和公众对脓毒症的重视程度,并改善该病预后的作用绝对是巨大和积极的。其正面意义自然非同小可,但这反而愈发凸现出指南制订的公正性和透明度的重要性!——现代医学的发展决定了系统化、循证化治疗指南的诞生,其权威性与科学性为临床医生开展富有成效的诊治工作提供了保证,而指南中提及的治疗措施直接涉及医药生产厂商的根本利益,可谓是“一言兴废”!这就是为什么医药工业千方百计影响指南制订的根本原因,也是这次SSC指南备受非议的根本原因。
, 百拇医药
实际上医药工业通过各种赞助手段染指指南的撰写已经到了十分令人担忧的地步。根据2005年Nature杂志对200份临床诊治指南的调查发现,仅90份指南包含利益冲突声明——其中仅31份指南未受到医药企业的影响。对685名指南撰稿人的调查发现,35%声明有利益冲突,16名撰稿人甚至拥有被其推荐产品的股票!对指南撰写委员会的调查发现中,70%的撰写委员会存在着利益冲突,甚至某委员会的全体成员都接受了指南中被推荐药物生产商的赞助!根据美国糖尿病学会的调查,有资格撰写指南的候选人中,2/3的成员与厂商有利益冲突,其他的医学专业组织的情况也类似。由此可见医药工业对医疗行业渗透之深,rhAPC与SSC恐怕只是冰山一角。
看来如何处理与医药工业的特殊关系,特别是肃清其对专业指南撰写的不良影响业已成为行业管理部门、医学科学机构以及资深专家们亟待解决的问题。相信通过自身的反省与监察、利益冲突声明制度的建立,特别需要强调的是对所有公开发表的临床诊治指南强制实行利益冲突声明制度是当务之急。只有如此,才能确保公正、科学与客观的诊治指南的颁布与推行。(参考文献略)
(本文作者黄伟医师现在德国柏林Charite医院研修), 百拇医药