白蛋白:十年未了的争论
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临床上,医生们早已发现低白蛋白血症是外科及危重症患者常见的代谢表现之一,而低白蛋白血症与不良转归的关系,也早被人们所认同。因此,通过静脉补充外源性白蛋白似乎也就成为纠正血浆低白蛋白血症的一种合理和必要的手段。在过去50年中,外源性白蛋白一直是纠正外科和ICU患者低白蛋白血症的常规药物,同时,它也被广泛用于扩充血容量、休克以及烧伤等危重症。
然而,从10年前开始,白蛋白的临床安全性和疗效成为一场持续不断的争论。对于是否该用、如何应用,产生了很多不同的、有时甚至截然相反的观点。整个争论的焦点,或说引领人们观念变化的中心,恰是循证医学的思想和方法。换句话说,透过对白蛋白问题的考察,我们可以对循证医学的基本思想、方法和“与时俱进”的风格有一个具体而微的认识。
1998年:白蛋白引发死亡危险增加
1998年7月, BMJ上发表了一篇题为《危重病患者接受人体白蛋白:随机对照研究的系统评价》(1998, 317:235-240)的论文。该研究由Cochrane协作网创伤协作组完成,提出的研究问题是输注白蛋白对危重症患者死亡率的影响。该系统评价一共纳入了32项随机对照试验(RCT),其中24项研究有死亡事件发生。合并研究数据之后,研究者们发现,白蛋白治疗并没有如预期的那样降低死亡率,反而可能带来较高的风险,尤其是在烧伤患者中,死亡危险更趋明显(RR=2.40)。 在低蛋白血症患者亚组, 虽然差异没有统计学意义,但接受白蛋白治疗的患者中,死亡率仍呈现上升趋势。把不同亚组的数据合并后发现,使用白蛋白组与对照组相比,死亡相对危险升高约1.68倍,死亡率增加约6%。 换句话说,每使用白蛋白治疗100例危重患者,就会增加6例死亡。故此,研究者得出这样的结论:“没有证据证明白蛋白可以降低低血容量、烧伤和低蛋白血症患者的死亡率,而且强烈暗示给危重病人使用白蛋白可能会增加死亡率”。
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BMJ发表这篇系统评价之后,在英国国内和国际上引起了强烈反响。很多医疗机构开始限制白蛋白的使用。文章发表后的短短几个月内,英国白蛋白的使用量就下降了70%以上。不少专家也在各种专业杂志发表评论,认为白蛋白既不能改善死亡率,价格又昂贵(数倍于已在临床上应用的人工胶体,如羟乙基淀粉、明胶等),从提高治疗的效价比来看,弃用白蛋白改用人工胶体似乎是更明智的选择。
然而,很多临床医师却有不同看法。一方面,临床上使用白蛋白已有很长时间,鲜有致死性并发症的发生。Cochrane系统评价虽然发现了死亡率增加的统计现象,但却未能给出合理解释。生理机制上,白蛋白维持人体血浆胶体渗透压的80%。另外,白蛋白也是血液中各种大分子物质的主要载体,在代谢物转运、生物转化中发挥着重要作用。它同时也是调节凝血功能和炎性反应的组分。从病理生理的角度,提高血浆白蛋白水平增加死亡风险,似乎有些违背常理。另外,前瞻性调查研究也发现,血清白蛋白水平与外科大手术后的并发症发生存在负相关。当白蛋白浓度低于35 g/L时,患者发生各种并发症的风险明显升高,而随着血清白蛋白水平的升高,并发症发生率明显下降。另外,1990年后发表的不少RCT都发现,白蛋白治疗不仅不增加死亡率,在危重病患者(如腹腔感染)中使用白蛋白,反而可使死亡率和器官功能不全的发生率显著降低。
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这些疑问和结果不一致的研究,促使人们重新研讨Cochrane创伤协作组的系统评价,也催生了更多进一步研究。
2001年:白蛋白与死亡危险降低相关
2001年,美国红十字会支持的另一个基于RCT的系统评价在Ann Intern Med上发表。作为对Cochrane系统评价的回应,作者Wikes等提出的研究假设为“输注白蛋白不增加患者死亡率”。与BMJ上发表的评价相比,这个系统评价更为全面和深入,其方法学设计也更为合理。例如,该研究对不同患者类型进行恰当归类后进行亚组分析,在一定程度上消除了研究间的异质性(heterogeneity)。为了提高结果的可信度,作者还对高质量RCT(基于盲法和隐藏随机分配方案判断是否高质量)和大样本研究(样本量>100)进行了敏感性分析。
Wikes等从415个相关研究中纳入了55项符合标准的RCT。合并全部RCT后发现,白蛋白治疗组与对照组相比,其死亡率相对危险(RR)为1.11,意味着白蛋白治疗并不增加死亡风险。按照患者类型(外科手术或创伤、低蛋白血症、腹水等)进行的亚组分析,结果也都未证明白蛋白治疗与死亡风险相关。对高质量和大样本研究所做的敏感性分析更进一步发现,白蛋白可能与死亡危险降低有关。
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两个系统分析得出了截然不同的结论,究竟哪个更可信?这取决于我们如何看待系统评价的可信度。系统评价本身的可信度或说质量本质上取决于两个主要因素——系统评价的方法学设计是否可靠,以及纳入的随机对照研究的质量和样本量。
把1998年Cochrane创伤协作组和2001年Wikes的系统评价加以比较,可以发现以下差别:
● Cochrane评价存在明显选择偏倚。遗漏了一些本应纳入的RCT,尤其是在 纳入了一些白蛋白治疗死亡率较高的研究的同时,排除一些设计相似但有良性结局(白蛋白治疗死亡率较低)的研究。
● Cochrane评价所纳入的方法学质量较低的RCT较多,且没有进一步按照患者类型做亚组分析,尤其是没有将新生儿和成人患者分开进行分析,其RCT之间存在的异质性没有得到分析。
● Cochrane评价纳入的RCT样本量明显较小,两个研究中单个RCT的样本量中位数分别为36(17~219),56(16~300)。
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经过比较,2001年Wikes系统评价可能更可靠些。但是,不能否认的是,两项系统评价都存在很大的局限性。例如,两个研究所关注的结局均是死亡率,然而这本身就是不够敏感的终点,因发生率较低。此外,两个研究所纳入的RCT在白蛋白用量、制剂方面均存在很大差异,异质性也就成为始终困扰其结果解释的难题。
系统评价的价值就正在于揭示问题和为下一步的研究提出方向。就白蛋白问题来说,无论是Cochrane创伤协作组还是Wikes的工作,都发现并细化了问题。解决这一问题,还得通过大样本随机对照研究。
2004年:白蛋白的安全性得到肯定
2004年是重要的一年。这一年先后有两项引人注目的研究分别在N Engl J Med和Crit Care Med(CCM)上发表。
N Engl J Med上发表的是一个大样本多中心随机对照研究(SAFE),纳入了近7000例需要进行扩容治疗的危重病患者。研究组接受4%白蛋白,对照组接受生理盐水,主要的临床转归指标是患者住院28天内的死亡率。结果发现,白蛋白治疗并不增加患者的死亡率(RR=0.99, 95%CI 0.91-1.09)。换句话说,白蛋白用于危重病患者的扩容治疗是安全的。然而,白蛋白扩容治疗并未表现出比生理盐水更好的疗效,在所有次要临床转归方面(住院时间、住ICU时间、机械通气时间等),两种扩容方案相差不大。
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CCM所发表的也是一个系统评价,所不同的是这个评价关注的指标是白蛋白对患者各种并发症转归的影响。研究纳入了71项RCT,共3782例患者。结果表明,白蛋白治疗组患者的并发症发生率明显降低(RR=0.92,95%CI 0.86-0.98)。在对高质量RCT进行的敏感性分析中发现,白蛋白降低并发症的效果更为明显。但是,RCT间的异质性问题仍然没有得到解决。
今天:白蛋白的有效性成为新的问题
随着2004年这两项研究的出现,白蛋白治疗的安全性已有统一的结论。然而,其有效性如何却仍是悬而未决的问题。最近(2006年)发表的一项随机对照研究,就从白蛋白治疗能否改善危重症患者器官功能角度着眼,得出了一些更新的证据。该研究发现,白蛋白治疗可以显著改善危重症患者器官功能评分。然而,由于样本量较小,且没有使用盲法,其结论还需进一步验证。
十年来,随着白蛋白的争论不断深入,临床实践也发生了相应的变化。未来仍然有大量问题需要得到解决。例如,哪些疾病是白蛋白治疗的最佳适应证?何种剂型较佳?多大剂量能够取得最佳疗效?在循证医学的正确导向下,通过严格的随机对照方法,我们一定能对这些问题作出合理、科学的解答。, 百拇医药