循证药学在中药评价中大有可为
■关键词解析■
循证医学(EBM)：是20世纪70年代后期开始形成和发展起来的、派生于临床流行病学的一门新兴学科。循证医学是遵循科学依据的医学，提倡在个人经验和已存在的客观科学依据基础上作出医疗决策，倡导结合个人经验和研究依据(指临床研究依据)处理患者。它对医学教育、医学信息研究、药学等领域也产生了巨大影响，目前已形成了系统的循证医学专业群，诸如循证医疗、循证决策、循证内科、循证药学等。
循证药学(ESP)：作为循证医学在药学领域的延伸，循证药学意为以证据为基础的药学，即“遵循证据的药学”，是指临床药师搜集、评价科研证据(文献)，评估其在制订治疗方案中的作用，并以此做出临床药物治疗决策的临床实践方法。循证药学是贯穿药学研究和实践的决策方法之一，已在药学领域中诸多方面发挥指导作用。
循证药学对药物的疗效及安全性研究证据有一套严格的分级和评价体系，疗效评价注重终点指标和生存质量，强调从临床有效性、安全性、卫生经济学、伦理学等方面综合评价医疗干预措施的临床疗效，其原理和方法已得到现代医学的广泛接受和认可。
, 百拇医药
日本的小柴胡汤事件、欧洲的马兜铃酸事件、新加坡和马来西亚的黄连事件……近年来，不断出现的中药毒性事件使人们对中药的安全性产生了怀疑，影响了中医药走向世界。这些事件固然与中药自身的毒副作用相关，但也有些是由于采用西医药的疗效判定方法来评价中药造成的。因此，开展中药中毒谱研究和中药复方安全性评价研究是当前现代中药研究的重要内容。目前迫切需要借鉴现代中药安全性与现代医学研究的新思路、新方法和新技术，建立既能体现中医药优势和特色又与国际接轨的中药安全性与有效性的评价方法体系。近年来的研究探索表明，循证药学在这方面大有可为。
■循证药学符合中药特点
近年来，我国制定了新药临床试验的“随机、双盲、对照和多中心”的规范要求，这对中医药疗效和安全性的客观评价无疑起到了很大的促进作用。但是由于历代流传下来的方药和近现代开发的中医药产品成千上万，很难一一对其进行严格而规范的临床试验，也很难按照“随机、双盲、对照和多中心”的原则，对其逐一进行临床验证和评价，因此必须及早建立客观规范的中药安全性与有效性评价方法体系。
, 百拇医药
20世纪80年代以来出现的循证药学为实现上述目标提供了可能。以往，药物的疗效及安全性评价多以经验和推论为基础，即根据某一药物对某些临床指标的作用(通常不包括预后指标)，如血压、血液流变学指标、血液生化指标或某些临床症状、体征的改善来推断其对某些疾病的疗效。而这种以近期临床指标为疗效标准的评价模式不能够体现中药多影响终点指标和生存质量的作用特点。
与此不同，循证药学的疗效评价注重终点指标和生存质量，认为近期疗效和证候的消退只能反映疗效的一个侧面，长期的预后随访和终点指标(死亡率或重大临床事件的发生率)才能反映疗效的全面性。循证模式在对药物进行科学评价时，多采用以预后指标为终点的多中心、大规模、前瞻性的随机对照试验，且尽可能对临床研究资料进行系统评价。
“中医药疗效及安全性基本问题研究”是我国“十五”国家科技攻关项目，解放军302医院全军中药研究所承担的子课题——“中成药安全性评价的示范研究:大黄不良反应与其复方制剂安全性的示范研究”，运用循证药学原则，整理分析大黄及其他主含蒽醌类的药材及复方制剂在临床上治疗肝病、肾病、肠道疾病的病例或文献报道，并进一步进行荟萃分析及实验验证，客观评价大黄及其他主含蒽醌类的药材及复方制剂的安全性和有效性。该研究成果说明将循证药学引入中药研究切实可行。
, 百拇医药
因而，建立一条以循证药学原则为基础，药物安全性和有效性评价为核心，合理用药与提高疗效为主要目标，观察法、实验法和数理法相结合，回顾性与前瞻性研究相结合，临床与科研相结合的新型规范的中药安全性和有效性评价方法体系，无论是在临床保障患者身体健康，增加临床合理用药，还是在丰富完善中医药学术，发展中医药学，促进中医药与国际药学相互接轨方面，都具有重要意义。
■中药循证研究的常用方法
除大规模的回顾性调查研究外，目前循证药学的非临床系统研究方法主要有以下几种。
荟萃(Meta)分析：根据循证药学的原则，对回顾性调查研究收集到的数据资料进行筛选、甄别与认定，通过进行系统Meta分析，总结分析中药临床不良反应的发生原因、解救的方法、临床救治的合理性和有效性；并把分析得出的结果进行多因素统计学处理，根据分析的结果与因素之间的依存关系，建立回归方程，根据实际情况进行多元线性回归、多元逐步回归、Logistic回归分析；通过数理分析，研究不良反应和中药之间的因果关系，探讨各个因素对结果作用的大小和方向，分析不良反应的发生原因及作用机制。此外，客观分析评价目前常用中药的安全性及有效性评价方法，总结分析其优点和不足，提出改进方案。
, 百拇医药
中国循证医学中心的刘建平等运用循证药学的理念，通过回顾性调查研究，系统评价了草药叶下珠对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的疗效。通过对有关叶下珠的219篇文献的Meta分析，发现叶下珠对清除HBV标志物和恢复肝脏功能可能有效，且无严重的不良反应，同时发现叶下珠与世界公认的治疗乙型肝炎的药物干扰素相比有相似的抗病毒作用。此外，叶下珠与干扰素联合用药清除血清HBeAg和HBVDNA的效果优于单用干扰素治疗，提示应当鼓励进一步的试验以证实其疗效。同时他还提出，叶下珠治疗慢性乙型肝炎临床试验的方法学质量有待提高;评价叶下珠治疗慢性HBV感染的疗效尚需要进行严格设计的、大样本的双盲随机安慰剂对照试验，测量的结果应当包括病毒学改变、肝脏病理学和终点事件；长期的副性事件需要用标准化的、有效的报告系统进行监测。
实验验证：对于不良反应出现频率高的药物(包括单味药、中成药、中西合用制剂)应进行实验验证，找出不良反应发生的原因，重新评价其疗效与安全性。具体来说，可从体外相互作用、理化反应、指纹图谱、主要药效学、毒理学、药物代谢动力学等方面进行实验研究，也可在经循证药学严格评价确证其临床疗效后，充分运用基因组、蛋白质组、生物信息学等现代先进科技手段，探讨中药的整合作用，最终以“国际通用的医学语言”阐明中药，特别是复方中药的作用机制。同时可以进一步优化处方，研发更安全、更有效的新型中药制剂。
, 百拇医药
前瞻性临床试验：药物临床试验是指为了评价药物的疗效和安全性，在人体(患者或健康志愿者)进行的药物的系统性研究，以证实和揭示试验用药物的作用及不良反应等。临床流行病学认为，大样本、多中心、随机对照的前瞻性临床试验(RCT)是评价一种治疗措施的最佳方法，也是该疗法有效性和安全性最可靠的依据。中医专家宝贵的临床经验只有依靠RCT的严格验证，才能转化为最佳的客观证据。临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，其研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药审批的重要内容和关键依据。
在中医药研究中开展国际认可的、高质量的前瞻性随机对照临床试验，并且评价疗效的指标以疾病终末事件发生为标准，此举将最大限度地发挥中医药疗效优势，有助于建立体现中医药治疗优势和特色同时被国际认可的疗效和安全性评价体系，为中医药走向世界提供确凿的科学证据。
(邢小燕 马永刚 孙玉琦), 百拇医药(邢小燕；马永刚；孙玉琦)
循证医学(EBM)：是20世纪70年代后期开始形成和发展起来的、派生于临床流行病学的一门新兴学科。循证医学是遵循科学依据的医学，提倡在个人经验和已存在的客观科学依据基础上作出医疗决策，倡导结合个人经验和研究依据(指临床研究依据)处理患者。它对医学教育、医学信息研究、药学等领域也产生了巨大影响，目前已形成了系统的循证医学专业群，诸如循证医疗、循证决策、循证内科、循证药学等。
循证药学(ESP)：作为循证医学在药学领域的延伸，循证药学意为以证据为基础的药学，即“遵循证据的药学”，是指临床药师搜集、评价科研证据(文献)，评估其在制订治疗方案中的作用，并以此做出临床药物治疗决策的临床实践方法。循证药学是贯穿药学研究和实践的决策方法之一，已在药学领域中诸多方面发挥指导作用。
循证药学对药物的疗效及安全性研究证据有一套严格的分级和评价体系，疗效评价注重终点指标和生存质量，强调从临床有效性、安全性、卫生经济学、伦理学等方面综合评价医疗干预措施的临床疗效，其原理和方法已得到现代医学的广泛接受和认可。
, 百拇医药
日本的小柴胡汤事件、欧洲的马兜铃酸事件、新加坡和马来西亚的黄连事件……近年来，不断出现的中药毒性事件使人们对中药的安全性产生了怀疑，影响了中医药走向世界。这些事件固然与中药自身的毒副作用相关，但也有些是由于采用西医药的疗效判定方法来评价中药造成的。因此，开展中药中毒谱研究和中药复方安全性评价研究是当前现代中药研究的重要内容。目前迫切需要借鉴现代中药安全性与现代医学研究的新思路、新方法和新技术，建立既能体现中医药优势和特色又与国际接轨的中药安全性与有效性的评价方法体系。近年来的研究探索表明，循证药学在这方面大有可为。
■循证药学符合中药特点
近年来，我国制定了新药临床试验的“随机、双盲、对照和多中心”的规范要求，这对中医药疗效和安全性的客观评价无疑起到了很大的促进作用。但是由于历代流传下来的方药和近现代开发的中医药产品成千上万，很难一一对其进行严格而规范的临床试验，也很难按照“随机、双盲、对照和多中心”的原则，对其逐一进行临床验证和评价，因此必须及早建立客观规范的中药安全性与有效性评价方法体系。
, 百拇医药
20世纪80年代以来出现的循证药学为实现上述目标提供了可能。以往，药物的疗效及安全性评价多以经验和推论为基础，即根据某一药物对某些临床指标的作用(通常不包括预后指标)，如血压、血液流变学指标、血液生化指标或某些临床症状、体征的改善来推断其对某些疾病的疗效。而这种以近期临床指标为疗效标准的评价模式不能够体现中药多影响终点指标和生存质量的作用特点。
与此不同，循证药学的疗效评价注重终点指标和生存质量，认为近期疗效和证候的消退只能反映疗效的一个侧面，长期的预后随访和终点指标(死亡率或重大临床事件的发生率)才能反映疗效的全面性。循证模式在对药物进行科学评价时，多采用以预后指标为终点的多中心、大规模、前瞻性的随机对照试验，且尽可能对临床研究资料进行系统评价。
“中医药疗效及安全性基本问题研究”是我国“十五”国家科技攻关项目，解放军302医院全军中药研究所承担的子课题——“中成药安全性评价的示范研究:大黄不良反应与其复方制剂安全性的示范研究”，运用循证药学原则，整理分析大黄及其他主含蒽醌类的药材及复方制剂在临床上治疗肝病、肾病、肠道疾病的病例或文献报道，并进一步进行荟萃分析及实验验证，客观评价大黄及其他主含蒽醌类的药材及复方制剂的安全性和有效性。该研究成果说明将循证药学引入中药研究切实可行。
, 百拇医药
因而，建立一条以循证药学原则为基础，药物安全性和有效性评价为核心，合理用药与提高疗效为主要目标，观察法、实验法和数理法相结合，回顾性与前瞻性研究相结合，临床与科研相结合的新型规范的中药安全性和有效性评价方法体系，无论是在临床保障患者身体健康，增加临床合理用药，还是在丰富完善中医药学术，发展中医药学，促进中医药与国际药学相互接轨方面，都具有重要意义。
■中药循证研究的常用方法
除大规模的回顾性调查研究外，目前循证药学的非临床系统研究方法主要有以下几种。
荟萃(Meta)分析：根据循证药学的原则，对回顾性调查研究收集到的数据资料进行筛选、甄别与认定，通过进行系统Meta分析，总结分析中药临床不良反应的发生原因、解救的方法、临床救治的合理性和有效性；并把分析得出的结果进行多因素统计学处理，根据分析的结果与因素之间的依存关系，建立回归方程，根据实际情况进行多元线性回归、多元逐步回归、Logistic回归分析；通过数理分析，研究不良反应和中药之间的因果关系，探讨各个因素对结果作用的大小和方向，分析不良反应的发生原因及作用机制。此外，客观分析评价目前常用中药的安全性及有效性评价方法，总结分析其优点和不足，提出改进方案。
, 百拇医药
中国循证医学中心的刘建平等运用循证药学的理念，通过回顾性调查研究，系统评价了草药叶下珠对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的疗效。通过对有关叶下珠的219篇文献的Meta分析，发现叶下珠对清除HBV标志物和恢复肝脏功能可能有效，且无严重的不良反应，同时发现叶下珠与世界公认的治疗乙型肝炎的药物干扰素相比有相似的抗病毒作用。此外，叶下珠与干扰素联合用药清除血清HBeAg和HBVDNA的效果优于单用干扰素治疗，提示应当鼓励进一步的试验以证实其疗效。同时他还提出，叶下珠治疗慢性乙型肝炎临床试验的方法学质量有待提高;评价叶下珠治疗慢性HBV感染的疗效尚需要进行严格设计的、大样本的双盲随机安慰剂对照试验，测量的结果应当包括病毒学改变、肝脏病理学和终点事件；长期的副性事件需要用标准化的、有效的报告系统进行监测。
实验验证：对于不良反应出现频率高的药物(包括单味药、中成药、中西合用制剂)应进行实验验证，找出不良反应发生的原因，重新评价其疗效与安全性。具体来说，可从体外相互作用、理化反应、指纹图谱、主要药效学、毒理学、药物代谢动力学等方面进行实验研究，也可在经循证药学严格评价确证其临床疗效后，充分运用基因组、蛋白质组、生物信息学等现代先进科技手段，探讨中药的整合作用，最终以“国际通用的医学语言”阐明中药，特别是复方中药的作用机制。同时可以进一步优化处方，研发更安全、更有效的新型中药制剂。
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前瞻性临床试验：药物临床试验是指为了评价药物的疗效和安全性，在人体(患者或健康志愿者)进行的药物的系统性研究，以证实和揭示试验用药物的作用及不良反应等。临床流行病学认为，大样本、多中心、随机对照的前瞻性临床试验(RCT)是评价一种治疗措施的最佳方法，也是该疗法有效性和安全性最可靠的依据。中医专家宝贵的临床经验只有依靠RCT的严格验证，才能转化为最佳的客观证据。临床试验是新药研究开发的必经阶段，对评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，其研究资料和结果是药品监督管理部门进行新药审批的重要内容和关键依据。
在中医药研究中开展国际认可的、高质量的前瞻性随机对照临床试验，并且评价疗效的指标以疾病终末事件发生为标准，此举将最大限度地发挥中医药疗效优势，有助于建立体现中医药治疗优势和特色同时被国际认可的疗效和安全性评价体系，为中医药走向世界提供确凿的科学证据。
(邢小燕 马永刚 孙玉琦), 百拇医药(邢小燕；马永刚；孙玉琦)