基于Excel的药动学数据分析程序——PKSlover 1.0的编写和验证
摘 要： 目的：编写并验证基于Excel的药动学数据分析通用程序。 方法：利用Excel的内置函数、规划求解工具和VBA语言编制包括静注1房室、静注2房室、静注3房室、非脉管1室、非脉管1室(有时滞)、非脉管2室、非脉管2室(有时滞)、非房室模型分析、生物等效性分析以及缓控释制剂体内外相关分析共10个药动学数据分析模块，结合文献数据对比利用该程序以及3P87和WinNonlin软件处理得到的结果。 结果：成功编制简明药动学数据处理程序——PKSolver 1.0，该程序与3P87和WinNonlin软件相比，所有药动学参数求算结果和模型选择判据结果基本一致。 结论：该程序可参考用于常见药动学数据分析，更多的药动学数据分析模块尚待进一步开发。
关键词： 药动学； 数据分析； Excel； PKSolver 1.0
目前在药动学数据处理方面有很多专业软件可供选择，如使用最为广泛的WinNonlin和3P87/97程序等，使用这些功能强大的专业软件，即使是常规的药动学数据处理，也要进行复杂的操作，而大部分新药研究部门的科研人员往往畏惧于学习专业软件的操作和设置。Excel是使用最为广泛的统计软件，具有界面明晰、操作方便的优点，本研究在充分挖掘Excel的VBA编程语言的基础上，完全以Excel为平台，编制了药动学数据分析程序——PKSolver 1.0。同时，参照国内外权威药动学数据处理程序的结果，对本程序的药动学数据计算能力进行了评价，程序操作极其简单。程序的编制扩展了Excel在药动学数据处理中的应用，对于扩大药动学基础理论的实际应用，提高基层药动学研究水平具有一定的参考意义。PKSolver 1.0程序目前共包括10个模块，分别为静注1室、静注2室、静注3室、非脉管1室、非脉管1室(有时滞)、非脉管2室、非脉管2室(有时滞)、非房室模型分析、生物等效性分析(双交叉)以及缓控释制剂体内外相关分析。限于篇幅，本研究以静注2房室模块为例，简要介绍本程序的设计思想及编写过程。
1 材料
11 软件 Microsoft Excel 2002(Microsoft Corporation)； 3P87(The Chinese Society of Mathematical Pharmacology)； WinNonlin 4.1(Pharsight Corporation).
12 数据选自文献[1]中某药物静脉推注给药后在不同时间点测得的血药浓度时间数据。
2 方法
21 程序的编制
211 操作运行界面的设计 本程序运行界面主要包括4个部分，分别为数据输入区、结果输出区、操作设置区以及图表输出区。以静注2房室模块为例，程序运行界面如图1所示。其中数据输入区、结果输出区以及图表输出区的设置较简单，分别利用Excel程序的内置函数和图表向导即可完成，不再赘述；操作设置区是控制程序的主要部位，通过在Excel中添加按钮、按钮选项、组合框、文本框等控件，利用这些控件可以方便的进行药动学参数的选择和设置，并调用后台程序进行数据处理和结果输出。
212 前台数据的计算 利用Excel的内置函数和单元格引用，可以在操作界面上直接计算出很多中间参数，如“ln(实测浓度)”、“预测浓度”、“ln(预测浓度)”、“残差”以及“权重”等，程序可以在后台直接调用这些中间参数，运用VBA程序进行模型的拟合和优化，大大提高程序的运行效率，这种“前后结合”的数据处理方式可部分提高程序的运行效率。
213 优化过程的VBA程序编写 利用VBA语言编写大部分优化计算过程是本程序的一个特点，尽管各个模块的数据处理过程各不相同，但总的来说，每个模块的后台数据处理都大概分为以下几部分内容：①输入数据的基本合法性验证。主要包括有输入时间点的顺序是否合法、药物浓度时间点的个数是否足够用于相应房室模型分析、药物浓度时间数据是否配对、是否出现不符合实际情况的数值(如负值或者非数字型字符)等等；②待拟合参数的初始值计算及初始值的合理性验证。参数拟合结果除与优化方法有关，更重要的是拟合参数初始值的选取，选取恰当的初始值不仅仅能够加快拟合速度，还能够避免拟合过程中的溢出现象。为获得相对准确的初始值，本程序的编制过程中进行了大量的尝试和改进，除运用最为经典的残数法估算初始值外，在非脉管给药房室模型分析模块中还采用了一些经验设置，能够较快地获得非脉管给药模型参数的初始值。同时，本程序还对计算得到的初试值进行合理性验证，并根据验证结果进行参数拟合或者针对数据特征向使用者提出建议，进一步提高模型拟合的成功率；③参数拟合优化。该部分是程序参数求解的核心部分，以计算的初始值为基础，Excel自带的SOLVER加载宏为主要工具，基于GaussNewton迭代的寻优法为核心算法，进行参数的优化求解，为避免出现拟合结果数学上最优，但实际药动学上不合理的情况(如负值参数的出现)。在拟合过程中，对所有参数的结果以及参数间的相应关系进行了相应的规范和限制，从而保证拟合出符合实际情况且数学上最优的结果，最后对优化结果进行合理性验证；④二级参数及模型判据的求解。根据输入的药动学参数、设置的参数单位以及拟合得到的一级参数，求算出15个二级参数，其单位设置和计算公式参见文献[2]，9个模型判据按文献[3]公式计算，分别为r、SS、WSS、R2、WR2、Rsq、S、AIC、SC，所有二级参数和模型判据均在程序后台调用Excel内置函数计算。
图1 PKsolver 1.0药动学数据分析程序运行界面 略
214 输出报告的程序编制 好的程序应具有友好的操作界面和简单的使用方法，利用本程序求得所有参数后，只要在运行界面上点击“报告输出”按钮，即可通过后台启动Microsoft Word应用程序，新建Word文件，并自动生成完整的数据分析报告，报告生成速度快且操作简便。
215 其他模块的编制 本程序中7个药动学房室模型分析模块的编制思路基本一致，非房室模型分析、生物等效性分析以及缓释制剂体内外相关性分析模块则根据相应内容进行编制，限于篇幅不再详细介绍。
22 程序的验证由于程序的模块较多，仅选取其中的代表模块，列出其计算结果进行评价，选取文献[1]中某药物静脉推注496mg给药后在不同时间点测得的血药浓度时间数据，分别用3P87、WinNonlin和本程序采用2室模型以1、1/C、1/C^2为权重进行模型拟合，所得结果用于评价本程序计算的二级参数。另外，用三种软件对此数据分别进行静注1室、2室、3室模型3种权重进行模型拟合，计算AIC值，用于评价本程序计算所得房室模型判据。用PKSolver程序进行模型拟合和参数求解时，仅需输入“时间血药浓度”原始数据，在操作设置区中设置好相应参数，点击“参数求解”按钮即可完成所有参数的自动求算，再点击“报告输出”按钮即可以生成完整的报告文件。
3 结果
对文献[1]数据分别采用3P87、WinNonlin和本程序进行房室模型分析的所有结果见表1和表2，三种程序对数据的拟合结果显示该程序在房室模型参数求算和模型判别上均和权威药动学软件非常接近，所求参数基本一致，应用本程序进行简单的药动学数据分析具有一定的可靠性，分析结果基本准确。利用VBA语言编程能够省去大量的繁琐操作，用计算机代替手工操作，将VBA语言编程应用到药学数据处理方面的报道甚少[4]，本研究尝试将VBA语言编程应用于药动学数据处理，取得了预期的效果。
表1 3P87、 WinNonlin、 PKSolver对文献[1]数据按静注二室模型拟合结果的全面比较 略
表2 3P87、 WinNonlin、 PKSolver对文献[1]数据按不同模型拟合AIC判据的全面比较 略
4 讨论
41 程序的核心原理和优点利用本程序进行药动学数据分析的核心是首先通过前台界面输入数据并进行自动初步计算，然后在后台对数据进行一系列合理性验证、参数优化求解、计算二级参数、输出最终结果并自动生成报告文件，所有操作仅需点击两个按钮即可完成，操作非常简便。本程序完全基于Excel程序内置的VBA语言编制，利用Excel强大的数据处理能力和自动作图功能，将Excel应用于药动学数据分析，取得了较好的结果。如表3所示，与国内外常用的药动学数据处理程序相比，本程序具有界面友好、体积小巧、操作简单、结果输出直观方便等特点。特别是本程序充分挖掘了Excel编制宏程序的自动操作潜力，代替手工操作分析数据，将一系列药动学数据处理步骤全部集中在一个按钮上由计算机一步完成，不仅极大的提高了使用方便性，还能避免由于手工处理数据可能带来的错误，这在生物等效性分析和缓释制剂体内外相关性分析模块中表现尤为突出，这也是本程序优于一般药动学处理程序之处。
表3 国内外主要药动学数据处理软件部分功能特点的比较 略
42 程序的改进本程序在模型参数的优化时仅能使用GaussNewton迭代寻优法和共轭法两种方法，运用直观简洁的Simplex法或者Marquardt法[5]进行参数优化的VBA程序正在开发之中。另外，PKSolver 1.0目前的版本仅包括最常用的10个模块，更多的药动学数据分析模块正在开发之中，相信通过进一步优化算法、增加模块有望使本程序的数据分析能力不断完善，从而为药学工作者提供一个操作简单的智能化药动学数据处理程序。致谢： 感谢美国Pharsight Corporation提供药动学软件WinNonlin 4.1试用版!本论文在软件试用期内完成，我们正考虑通过申请PAL (Pharsight Academic License)计划获得软件注册。
参 考 文 献
1 Gabrielsson J, Weiner D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis:concepts and applications. Stockholm, Sweden: Swedish Pharmaceutical Press, 1994，129.
2 Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, 2nd edn. New York: Marcel Dekker, 1982，2~108.
3 Pharsight Corporation. WinNonlin User's Guide. California: Pharsight Corporation, 2003，247~265.
4 储成顶, 王世亮, 刘飞,等. 体外释放拟合模板编程及应用实例. 中国新药杂志, 2005, 14(2):179~181.
5 Bourme DWA. Mathematical modeling of pharmacokinetic data. Lancaster: Technomic Publishing Company, 1995，80~82.
中国药科大学药剂教研室 南京210009, http://www.100md.com(张 勇 周建平 霍美蓉)
关键词： 药动学； 数据分析； Excel； PKSolver 1.0
目前在药动学数据处理方面有很多专业软件可供选择，如使用最为广泛的WinNonlin和3P87/97程序等，使用这些功能强大的专业软件，即使是常规的药动学数据处理，也要进行复杂的操作，而大部分新药研究部门的科研人员往往畏惧于学习专业软件的操作和设置。Excel是使用最为广泛的统计软件，具有界面明晰、操作方便的优点，本研究在充分挖掘Excel的VBA编程语言的基础上，完全以Excel为平台，编制了药动学数据分析程序——PKSolver 1.0。同时，参照国内外权威药动学数据处理程序的结果，对本程序的药动学数据计算能力进行了评价，程序操作极其简单。程序的编制扩展了Excel在药动学数据处理中的应用，对于扩大药动学基础理论的实际应用，提高基层药动学研究水平具有一定的参考意义。PKSolver 1.0程序目前共包括10个模块，分别为静注1室、静注2室、静注3室、非脉管1室、非脉管1室(有时滞)、非脉管2室、非脉管2室(有时滞)、非房室模型分析、生物等效性分析(双交叉)以及缓控释制剂体内外相关分析。限于篇幅，本研究以静注2房室模块为例，简要介绍本程序的设计思想及编写过程。
1 材料
11 软件 Microsoft Excel 2002(Microsoft Corporation)； 3P87(The Chinese Society of Mathematical Pharmacology)； WinNonlin 4.1(Pharsight Corporation).
12 数据选自文献[1]中某药物静脉推注给药后在不同时间点测得的血药浓度时间数据。
2 方法
21 程序的编制
211 操作运行界面的设计 本程序运行界面主要包括4个部分，分别为数据输入区、结果输出区、操作设置区以及图表输出区。以静注2房室模块为例，程序运行界面如图1所示。其中数据输入区、结果输出区以及图表输出区的设置较简单，分别利用Excel程序的内置函数和图表向导即可完成，不再赘述；操作设置区是控制程序的主要部位，通过在Excel中添加按钮、按钮选项、组合框、文本框等控件，利用这些控件可以方便的进行药动学参数的选择和设置，并调用后台程序进行数据处理和结果输出。
212 前台数据的计算 利用Excel的内置函数和单元格引用，可以在操作界面上直接计算出很多中间参数，如“ln(实测浓度)”、“预测浓度”、“ln(预测浓度)”、“残差”以及“权重”等，程序可以在后台直接调用这些中间参数，运用VBA程序进行模型的拟合和优化，大大提高程序的运行效率，这种“前后结合”的数据处理方式可部分提高程序的运行效率。
213 优化过程的VBA程序编写 利用VBA语言编写大部分优化计算过程是本程序的一个特点，尽管各个模块的数据处理过程各不相同，但总的来说，每个模块的后台数据处理都大概分为以下几部分内容：①输入数据的基本合法性验证。主要包括有输入时间点的顺序是否合法、药物浓度时间点的个数是否足够用于相应房室模型分析、药物浓度时间数据是否配对、是否出现不符合实际情况的数值(如负值或者非数字型字符)等等；②待拟合参数的初始值计算及初始值的合理性验证。参数拟合结果除与优化方法有关，更重要的是拟合参数初始值的选取，选取恰当的初始值不仅仅能够加快拟合速度，还能够避免拟合过程中的溢出现象。为获得相对准确的初始值，本程序的编制过程中进行了大量的尝试和改进，除运用最为经典的残数法估算初始值外，在非脉管给药房室模型分析模块中还采用了一些经验设置，能够较快地获得非脉管给药模型参数的初始值。同时，本程序还对计算得到的初试值进行合理性验证，并根据验证结果进行参数拟合或者针对数据特征向使用者提出建议，进一步提高模型拟合的成功率；③参数拟合优化。该部分是程序参数求解的核心部分，以计算的初始值为基础，Excel自带的SOLVER加载宏为主要工具，基于GaussNewton迭代的寻优法为核心算法，进行参数的优化求解，为避免出现拟合结果数学上最优，但实际药动学上不合理的情况(如负值参数的出现)。在拟合过程中，对所有参数的结果以及参数间的相应关系进行了相应的规范和限制，从而保证拟合出符合实际情况且数学上最优的结果，最后对优化结果进行合理性验证；④二级参数及模型判据的求解。根据输入的药动学参数、设置的参数单位以及拟合得到的一级参数，求算出15个二级参数，其单位设置和计算公式参见文献[2]，9个模型判据按文献[3]公式计算，分别为r、SS、WSS、R2、WR2、Rsq、S、AIC、SC，所有二级参数和模型判据均在程序后台调用Excel内置函数计算。
图1 PKsolver 1.0药动学数据分析程序运行界面 略
214 输出报告的程序编制 好的程序应具有友好的操作界面和简单的使用方法，利用本程序求得所有参数后，只要在运行界面上点击“报告输出”按钮，即可通过后台启动Microsoft Word应用程序，新建Word文件，并自动生成完整的数据分析报告，报告生成速度快且操作简便。
215 其他模块的编制 本程序中7个药动学房室模型分析模块的编制思路基本一致，非房室模型分析、生物等效性分析以及缓释制剂体内外相关性分析模块则根据相应内容进行编制，限于篇幅不再详细介绍。
22 程序的验证由于程序的模块较多，仅选取其中的代表模块，列出其计算结果进行评价，选取文献[1]中某药物静脉推注496mg给药后在不同时间点测得的血药浓度时间数据，分别用3P87、WinNonlin和本程序采用2室模型以1、1/C、1/C^2为权重进行模型拟合，所得结果用于评价本程序计算的二级参数。另外，用三种软件对此数据分别进行静注1室、2室、3室模型3种权重进行模型拟合，计算AIC值，用于评价本程序计算所得房室模型判据。用PKSolver程序进行模型拟合和参数求解时，仅需输入“时间血药浓度”原始数据，在操作设置区中设置好相应参数，点击“参数求解”按钮即可完成所有参数的自动求算，再点击“报告输出”按钮即可以生成完整的报告文件。
3 结果
对文献[1]数据分别采用3P87、WinNonlin和本程序进行房室模型分析的所有结果见表1和表2，三种程序对数据的拟合结果显示该程序在房室模型参数求算和模型判别上均和权威药动学软件非常接近，所求参数基本一致，应用本程序进行简单的药动学数据分析具有一定的可靠性，分析结果基本准确。利用VBA语言编程能够省去大量的繁琐操作，用计算机代替手工操作，将VBA语言编程应用到药学数据处理方面的报道甚少[4]，本研究尝试将VBA语言编程应用于药动学数据处理，取得了预期的效果。
表1 3P87、 WinNonlin、 PKSolver对文献[1]数据按静注二室模型拟合结果的全面比较 略
表2 3P87、 WinNonlin、 PKSolver对文献[1]数据按不同模型拟合AIC判据的全面比较 略
4 讨论
41 程序的核心原理和优点利用本程序进行药动学数据分析的核心是首先通过前台界面输入数据并进行自动初步计算，然后在后台对数据进行一系列合理性验证、参数优化求解、计算二级参数、输出最终结果并自动生成报告文件，所有操作仅需点击两个按钮即可完成，操作非常简便。本程序完全基于Excel程序内置的VBA语言编制，利用Excel强大的数据处理能力和自动作图功能，将Excel应用于药动学数据分析，取得了较好的结果。如表3所示，与国内外常用的药动学数据处理程序相比，本程序具有界面友好、体积小巧、操作简单、结果输出直观方便等特点。特别是本程序充分挖掘了Excel编制宏程序的自动操作潜力，代替手工操作分析数据，将一系列药动学数据处理步骤全部集中在一个按钮上由计算机一步完成，不仅极大的提高了使用方便性，还能避免由于手工处理数据可能带来的错误，这在生物等效性分析和缓释制剂体内外相关性分析模块中表现尤为突出，这也是本程序优于一般药动学处理程序之处。
表3 国内外主要药动学数据处理软件部分功能特点的比较 略
42 程序的改进本程序在模型参数的优化时仅能使用GaussNewton迭代寻优法和共轭法两种方法，运用直观简洁的Simplex法或者Marquardt法[5]进行参数优化的VBA程序正在开发之中。另外，PKSolver 1.0目前的版本仅包括最常用的10个模块，更多的药动学数据分析模块正在开发之中，相信通过进一步优化算法、增加模块有望使本程序的数据分析能力不断完善，从而为药学工作者提供一个操作简单的智能化药动学数据处理程序。致谢： 感谢美国Pharsight Corporation提供药动学软件WinNonlin 4.1试用版!本论文在软件试用期内完成，我们正考虑通过申请PAL (Pharsight Academic License)计划获得软件注册。
参 考 文 献
1 Gabrielsson J, Weiner D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis:concepts and applications. Stockholm, Sweden: Swedish Pharmaceutical Press, 1994，129.
2 Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics, 2nd edn. New York: Marcel Dekker, 1982，2~108.
3 Pharsight Corporation. WinNonlin User's Guide. California: Pharsight Corporation, 2003，247~265.
4 储成顶, 王世亮, 刘飞,等. 体外释放拟合模板编程及应用实例. 中国新药杂志, 2005, 14(2):179~181.
5 Bourme DWA. Mathematical modeling of pharmacokinetic data. Lancaster: Technomic Publishing Company, 1995，80~82.
中国药科大学药剂教研室 南京210009, http://www.100md.com(张 勇 周建平 霍美蓉)